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Síntesis del esqueleto tetracíclico de las welwistatinas

Ruiz Serrano, Miriam (2012) Síntesis del esqueleto tetracíclico de las welwistatinas. [Thesis]

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Abstract

Las principales transformaciones de interés sintético que se han puesto a punto en este trabajo de tesis doctoral y que nos han permitido sintetizar el núcleo tetracíclico de las welwistatinas pueden resumirse en los siguientes puntos: 1-­‐ Preparación de derivados de α-­‐isopropilidenciclohexanona cuyo tratamiento posterior con el indol o el N-­‐metilindol por irradiación ultrasónica en presencia de ácido p-­‐ toluenosulfónico, proporciona los aductos de Michael esperados sobre los que se ensayaron diversas condiciones de ciclación. Una de éstas proporciona un nuevo acceso a N-­‐tosil-­‐β-­‐cetoamidas cíclicas, cuando tiene lugar la reacción entre derivados de 2-­‐ formilciclohexanona y tosilhidrazina, seguida del tratamiento del crudo de reacción con trifluoroacetato de rodio.2-­‐ Se consiguió la formación del anillo C del sistema ciclohexa[cd]indol de los derivados de welwistatina, por expansión e inserción regioselectiva de diazoacetato de etilo en presencia, de tetrafluoroborato de trietiloxonio, de la cetona de Kornfeld.3-­‐ Se logró el acceso al núcleo tetracíclico de las welwistatinas a través de una secuencia de reacciones dominó aniónicas que incluye una adición de Michael, adición aldólica e hidrólisis del grupo pivaloilo, lo cual constituye la síntesis más eficaz de las descritas hasta la fecha de este tipo de estructuras. Además, esta estrategia sintética deja un grupo hidroxilo en la posición 14 del anillo D que permitirá su posterior funcionalización. La reacción de los derivados tetracíclicos indólicos con N-­‐bromosuccinimida en alcohol terc-­‐butílico, seguida de deshalogenación reductora en condiciones radicalarias. permite la obtención diastereoselectiva de derivados de oxindol con la configuración relativa de la 3-­‐epiwelwistatina.4-­‐ Finalmente se ha desarrollado un nuevo método de desprotección de sistemas de N-­‐ pivaloilindol y N-­‐pivaloilcarbazol por reacción de estos con DBU en tetrahidrofurano húmedo.[ABSTRACT]
The main synthetic transformations developed in the course of this work, which have ultimately led to a synthesis of the tetracyclic core of the welwistatins, can be summarized as follows: 1-­‐ Preparation of α-­‐isopropylidenecyclohexanone derivatives, whose subsequent treatment with indole or N-­‐methylindole in the presence of p-­‐toluenosulfonic acid under ultrasound irradiation affords Michael adducts that were used as the starting materials for several types of attempted intramolecular cross-­‐coupling reactions. One of these reactions led to a new entry into cyclic N-­‐tosyl-­‐β-­‐ketoamides via the rhodium trifluoroacetate-­‐catalyzed coupling of a 2-­‐formylcyclohexanone and tosylhydrazine. 2-­‐ The synthesis of the C ring of the cyclohexa[cd]indole moiety of the welwistatins was achieved by regioselective ring expansion of Kornfeld’s ketone via the triethyloxonium tetrafluoroborate-­‐promoted insertion of ethyl diazoacetate. 3-­‐ Ready access to the tetracyclic core of the welwistatins was achieved through a domino process comprising Michael and aldol additions and in situ hydrolysis of the pivaloyl group. This sequence constitutes the most efficient synthesis of the welwistatin skeleton to date and, furthermore, it introduces a hydroxy group at C-­‐14, allowing the subsequent functionalization of the welwistatin D ring. Treatment of the tetracyclic indoles with N-­‐bromosuccinimide in tert-­‐butyl alcohol, followed by reductive dehalogenation under free-­‐radical conditions, leads to their diastereoselective transformation into the corresponding oxindole systems, with a relative configuration identical to that of 3-­‐epiwelwistatin. 4-­‐ Finally, a general method has been developed for the deprotection of N-­‐pivaloylindoles and N-­‐pivaloylcarbazoles, involving their treatment with DBU in wet tetrahydrofuran.


Item Type:Thesis
Additional Information:

Tesis de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Farmacia, Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica, leída el 27-09-2011

Directors:
DirectorsDirector email
Menéndez Ramos, José Carlos
López-Alvarado Gutiérrez, Pilar
Uncontrolled Keywords:Química orgánica, Welwitindolinonas
Subjects:Sciences > Chemistry > Chemistry, Organic
ID Code:13935
Deposited On:23 Jan 2012 13:33
Last Modified:23 Jan 2012 15:49

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