Complutense University Library

Efectos adaptativos de la transducción asociada al receptor opioide mu en los procesos de exposición aguda y crónica a los opioides

Rodríguez Díaz, Marta (2004) Efectos adaptativos de la transducción asociada al receptor opioide mu en los procesos de exposición aguda y crónica a los opioides. Tesis PhD.

Official URL: http://eprints.ucm.es/tesis/far/ucm-t25550.pdf

View download statistics for this eprint

==>>> Export to other formats

Abstract

La activación crónica de los receptores opioides desencadena en las células una serie de mecanismos adaptativos que se manifiestan en los fenómenos de tolerancia/dependencia. Actualmente, la investigación sobre las causas de la tolerancia/dependencia opiácea se centra en la maquinaria que concecta los receptores en la membrana celular con los efectores intracelulares. En este punto se encuentran las proteínas G heterotrimericas (GaBy). En reposo estas proteínas están acopladas a receptores no activados por agonistas y a subunidad Ga porta una molécula de GDP.Tras la unión de un agonista de subunidad Ga, libera GDP y une GTP, estado en el que se separa de Gby y actúa regulando efectores. El metabolismo de GTP en GDP termina la señalización y la devuelve al estado de la unión con Gby y acoplamiento a receptores. Una familia de proteínas (Regulators of G-protein Signalling o RGS) se unen a la Ga-GTP y aceleran el metabolismo a GDP. Otras proteínas ejercen un control sobre la Gby liberadas de las Ga-GTP, son las conocidas como fosducina o tipo fosducina (PhLP). Su unión a las Gby libres proporciona protección frente a proteínas quinasa (GRK) que se unen a estos dímeros y desde aquí inactivan a los receptores por fosforilación. El retorno de Ga-GDP desde las RGS y efectores libera a las Gby de su unión a PhLP y reconstituye las proteínas G funcionales para seguir transmitiendo las señales de los complejos agonista-receptor hacia el interior celular (efectores). Este estudio demuestra que la disminución de PhLP atenúa la potencia analgésica opiácea. En estas circunstancias (de ausencia de PhLP) los receptores son diana de las GRK y pasan a ser desacoplados de la transducción. Por otra parte, la reducción de las diferentes RGS da lugar a efectos opuestos. La perdida de RGS2 o RGS3 reduce los efectos opiáceos, mientras que la de RGS4,RGS7, RGS9,RGS12,TGS14 o RGS16 potencia la analgesia de estas sustancias. Se concluye que algunas RGS liberan rápidamente Ga-GDP para reconstituir con Gby las G triméricas, p.ej., RGS2, mientras que otras retrasan el retorno de Ga-GDP, produciendo una disminución progresiva del efecto agonista. Además, la RGS9 es particularmente responsable de la aparición de taquifilaxia. Esto indica que los mecanismos responsables de la taquifilaxia se localizan a nivel de la membrana celular, concretamente en la proteínas G y su regulación. Así, la potenciación del tono funcional de las proteínas G, o la depresión de ciertos reguladores negativos, p. Ej., RGS9, puede constituir una via de actuación para optimizar y controlar de fora efectiva los efectos agonistas, en este caso la producción de analgesia opiácea

Item Type:Thesis (PhD)
Additional Information:Tesis de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Farmacia, Departamento de Farmacología, leída el 06-03-2002
Directors:
DirectorsDirector email
Garzón Niño, JavierUNSPECIFIED
Uncontrolled Keywords:Opiáceos Tesis En línea
Subjects:Medical sciences > Pharmacy > Pharmacology
ID Code:4336
Deposited On:17 May 2005
Last Modified:30 Oct 2011 10:37

Repository Staff Only: item control page