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Efectos inmunosupresores y anti-inflamatorios del mofetil micofenolato en la nefritis experimental autoinmune inducida por mercurio

Nieto Rubio, Elena (2004) Efectos inmunosupresores y anti-inflamatorios del mofetil micofenolato en la nefritis experimental autoinmune inducida por mercurio. Tesis PhD.

Official URL: http://eprints.ucm.es/tesis/bio/ucm-t26239.pdf

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Abstract

El inmunosupresor Mofetil Micofenolato (MMF) es un éster del ácido micofenólico (MPA), el cual inhibe de forma reversible y no competitiva a la inosín 5'monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) que es una enzima clave en la síntesis de novo de nucleótidos de purina. La principal consecuencia de la inhibición de la IMPDH es la depleción del GMP intracitoplasmático y, consecuentemente, del GTP y dGTP. La acción del MMF es selectiva sobre los linfocitos y los monocitos, ya que dependen del a síntesis de novo para obtener nucleótidos de guanosina mientras que otros tipos celulares pueden usar otra vía alternativa. Los principales efectos de este bloqueo metabólico son: inhibición de la proliferación celular, alteraciones en la glicosilación de ciertas moléculas de adhesión e inhibición de la sintasa inducible del óxido nítrico. El objeto de este estudio fue analizar los efectos de la administración del MMF en la inducción y en el desarrollo de la nefritis experimental autoinmune inducida por mercurio. El mercurio, en forma de sal inorgánica (HgCl2), induce en la rata Brown Norway una activación policlonal de células B dependiente de células Th2 autorreactivas que produce una nefritis autoinmune. Esta nefritis se caracteriza por la síntesis de auto-anticuerpos (Acs), depósitos glomerulares de IgG acompañados de un infiltrado de células mononucleares y proteinuria de rango nefrótico. Las lesiones renales en este modelo experimental son máximas entre los días 13 y 15, tras los cuales se produce la autorregulación de la enfermedad y, a partir de la 3ª semana, los animales se recuperan del daño renal. Los resultados obtenidos en este estudio demostraron que el tratamiento preventivo con MMF inhibió la producción de Acs, evitando así los depósitos glomerulares de IgG y el desarrollo de la proteinuria. Además, el uso temprano del MMF bloqueó por completo la extravasación de células mononucleares al intersticio renal y mantuvo la síntesis de mediadores inflamatorios (TNFalfa, MCP-1 y NO) a niveles próximos a los basales. Sin embargo, cuando el fármaco se administró una vez desarrollada la enfermedad no presentó efectos moduladores sobre la síntesis y depósitos glomerulares de Acs, ni sobre la proteinuria. No obstante, evitó la aparición del infiltrado inflamatorio intersticial y moduló a la baja la síntesis de los mediadores inflamatorios mencionados cuando la enfermedad se hallaba en su punto álgido. Además, estudios sobre la expresión y función de la integrina VLA-4, molécula clave para el inicio y fases efectoras de esta nefritis experimental, mostraron que el MMF alteró la función de VLA-4 en linfocitos de rata reduciendo la afinidad por su ligando VCAM-1. Por lo tanto, el uso de MMF presenta efectos protectores en la inducción de la respuesta autoinmune impidiendo el desarrollo de la nefritis inducida por mercurio, mientras que los efectos terapéuticos de este fármaco se restringen a sus propiedades anti-inflamatorias reflejadas en: la ausencia de infiltrado celular (posiblemente mediada por la alteración en la vía de adhesión VLA-4/VCAM-1) y la reducción de la síntesis de mediadores inflamatorios

Item Type:Thesis (PhD)
Additional Information:Tesis de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Ciencias Biológicas, Departamento de Microbiología III, leída el 11-11-2002
Directors:
DirectorsDirector email
Mampaso Martín-Buitrago, FranciscoUNSPECIFIED
Pérez de Lema Holweg, GuillermoUNSPECIFIED
Uncontrolled Keywords:Riñones Enfermedades
Subjects:Medical sciences > Medicine > Immunology
ID Code:4592
Deposited On:17 May 2005
Last Modified:30 Oct 2011 10:37

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