Complutense University Library

Una nueva síntesis de antitumorales relacionados con alcaloides del grupo de las saframicinas

López Cobeñas, Enrique (2009) Una nueva síntesis de antitumorales relacionados con alcaloides del grupo de las saframicinas. Tesis PhD.

[img]
Preview
PDF
36MB
View download statistics for this eprint

==>>> Export to other formats

Abstract

La finalidad de esta tesis doctoral es el estudio de nuevas rutas hacia el sistema pentacíclico de los alcaloides del grupo de las saframicinas basadas en el empleo de 2,5-piperazinadionas como materiales de partida. Se describe, en primer lugar, que la irradicación co microondas de ésteres de dipéptidos N-BOC-protegidos constituye un método general para la síntesis de dichos compuestos de partida. Las ventajas de este procedimiento sobre las condiciones tradicionales son un tiempo de reacción muy breve, un rendimiento superior y una mayor integridad esteroquímica. En segundo lugar, se ha puesto a punto una ruta que permite generar de forma muy rápida el anillo D de las saframicinas y que implica la ruptura de la simetría de un sistema de 3, 6-bis (arilmetilen)-2, 5-piperazinadiona mediante la reducción selectiva de uno de sus dos dobles enlaces, seguida de activación selectiva de uno de los dos grupos de lactama por carbamoilación y reducción del carbonilo en posición 2. La formación del anillo B se ha logrado a partir de 1-arilmetil derivados del anillo C o del fragmento CDE a través de la formación de intermedios catiónicos de N-aciliminio en reacciones de tipo Pictet Spengler. También se ha desarrollado una nueva variante de la reacción de Pictet-Spengler, consistente en la utilización de α-amidosulfonas como intermedios en la síntesis de heterociclos. Se ha encontrado que la presencia del fragmento CDE dirige estereoselectivamente la entrada de sustituyentes aromáticos durante la formación del anillo B en presencia de triflato de trimetilsililo hacia la formación del estereoisómero que presenta la configuración idéntica a la presente en los productos naturales y que la presencia de un enlace N-H próximo al carbonilo en posición 7 de los sistemas pentacíclicos y en 4 de los triciclos CDE impide su cianación reductora por favorecerse una transferencia de hidruro intramolecular que conduce a la reducción completa de los grupos de lactama a aminas. Finalmente, los estudios de actividad antitumoral realizados han demostrado que algunos arilmetilen derivados del fragmento CDE de las saframicinas presentan actividad antitumoral in vitro, a pesar de carecer de un grupo saliente en la posición C-4. Estos compuestos pueden considerarse seco análogos de la cribrostatina. [ABSTRACT]The purpose of this thesis is the study of new routes towards the pentacyclic system of alkaloids belonging to the saframycin family, based on the use of 2,5-piperazinadiones as starting materials. We describe, in the first place, that microwave irradiation of N-BOC-protected dipeptide esters is a general method for the synthesis of 2,5-piperazinadiones. This procedure has several advantages over traditional ones, including short reaction times, higher yields and a higher stereochemical integrity. We have developed a very concise method for the generation of the D ring of the saframycins using a route that involves breaking the symmetry of 3,6-bis(arylmethylene)-2,5- piperazinadione precursors by selective reduction of one of their double bonds followed by selective activation of the N-2 lactam nitrogen using a carbamoylation-reduction sequence. B ring generation was achieved by Pictet-Spengler chemistry involving N-acyliminium intermediates, starting from 1-arylmethyl derivatives of the C ring or the CDE fragment. A new
variation of the Pictet-Spengle reaction has been developed, using nonisolated
amidosulfones as precursors of the N-acyliminium intermediates. This method leads to pentacyclic systems containing the whole saframycin framework in a single synthetic operation. This is the first description of the use of amidosulfones as intermediates in heterocyclic synthesis. In the reactions involving B ring formation using aromatic acetals and trimethylsilyl triflate as a catalyst, the presence of the CDE fragment directs the entry of the acetal and leads to the generation of compounds with the same relative configuration as the natural products with complete diastereoselectivity. The presence of N-H bonds close to the C-7 or C-4 carbonyls (in pentacyclic or CDE tricyclic systems, respectively) prevents their reductive cyanation due to a competing intramolecular hydride transfer that leads to the complete reduction of the lactam groups to amines. Finally, the biological studies have proved that some arylmethylene derivatives of the CDE ring system show in vitro antitumour activity, although they lack a good leaving group at C-4. These compounds can be considered as cribrostatin seco analogues.

Item Type:Thesis (PhD)
Additional Information:Tesis de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Farmacia, Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica, leída el 14-07-2008
Directors:
DirectorsDirector email
Menéndez Ramos, José CarlosUNSPECIFIED
López-Alvarado Gutiérrez, PilarUNSPECIFIED
Uncontrolled Keywords:Alcaloides, Antitumorales, Alkaloids
Subjects:Medical sciences > Pharmacy > Pharmaceutical chemistry
ID Code:8377
Deposited On:09 Jan 2009 12:33
Last Modified:06 Feb 2014 08:05

Repository Staff Only: item control page