Publication: Estudio integrado de síntesis y reactividad de nuevas α-halocetonas
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2011-04-12
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Universidad Complutense de Madrid, Servicio de Publicaciones
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Abstract
Las α-halocetonas representan una clase de compuestos orgánicos muy versátiles y con mucha
utilidad en distintas áreas de la Síntesis Orgánica. En ese sentido, tras una completa búsqueda
bibliográfica, no se pudo encontrar información alguna sobre derivados de tipo α-halo-α’-
arilamino-2-propanonas, por lo cual en esta Tesis se propone un estudio exhaustivo encaminado
a la síntesis de estas estructuras.
Puesto que la reacción de síntesis directas a partir de 1,3-dicloroacetona mediante
desplazamiento nucleofílico no es aplicable, por diferentes motivos pertinentemente explicados
en la Memoria de la Tesis, se han planteado otras rutas sintéticas distintas:
a) La primera se basa en la hidrólisis oxidativa de las correspondientes aminas aromáticas
secundarias que poseen una función tipo cloruro de vinilo mediante reacción con
hipocloritos. El uso del grupo protector trifluoroacetamido, fácil de introducir y
eliminar resulta imprescindible para llevar a cabo la síntesis de las moléculas diana con
rendimientos cuantitativos. Como paso previo a la oxidación, se precisó la puesta a
punto de un método preparativo de dichos cloruros vinilícos basado en la reacción
altamente quimioselectiva entre una amina aromática y un electrófilo alílico en
presencia de fluoruro de potasio soportado sobre Celite. Debido a la versatilidad de
dicha base, modificable en función del soporte empleado, se extendió su empleo a
reacciones tipo Horner-Wadsworth-Emmons para la preparación de sistemas tricíclicos
y a la -alquilación de derivados de ftalimidas en un disolvente de bajo impacto
ambiental, cual es el 2-metiltetrahidrofurano.
b) Puesto que la hidrólisis oxidativa no es aplicable a estructuras aromáticas activadas por
sustituyentes donadores de electrones, se estudió la reacción de oxidación directa de la
halohidrina. En este caso, la presencia de enlaces de hidrógeno intra e intermoleculares
de dichos alcoholes, detectada por cálculos cuánticos y espectroscopía IR, imposibilitan
la oxidación directa. Sin embargo, la ruptura de dichos enlaces mediante la introducción
de grupos protectores de nitrógeno permite la oxidación de manera muy sencilla. Esta
técnica sintética tiene la ventaja con respecto a la basada en la hidrólisis oxidativa de ser
aplicable a todo tipo de sustratos.
c) Debido a los antecedentes bibliográficos del uso de reacciones tipo Arndt-Eistert para la
síntesis de halocetonas previo aislamiento de las correspondientes diazocetonas, se
desarrolló un método para la preparación de estructuras similares empleando tan solo un
equivalente de un reactivo peligroso (diazometano) en presencia de óxido de calcio, el
cual actúa como acid scavenger. Desafortunadamente, la alquilación con derivados de
diazocetonas sólo resultó ser aplicable a aminas aromáticas protegidas con grupos
protectores tipo tosilo, de difícil remoción.
d) Finalmente, se ha realizado un estudio enfocado a determinar la aplicabilidad de
reacciones de homologación de ésteres a α-halocetonas mediante el empleo de
carbenóides de litio. Esta metodología es aplicable en el caso de sustratos que no
presenten hidrógenos ácidos que pueden ser abstraídos por la base de litio necesaria
para la formación del carbenoide mismo.
Por último, y debido al uso potencial de cetonas en síntesis asimétrica en calidad de sustratos
proquirales, se realizaron estudios de modelado molecular (dockings y dinámicas moleculares)
basados en sustratos reducidos experimentalmente con la enzima alcohol-deshidrogenasa de
Thermus thermophilus que permitieron esclarecer el mecanismo catalítico de la reducción así
como obtener un modelo predictivo de tipo cuantitativo para la evaluación de posibles otros
sustratos. Entre ellos, destaca la posibilidad de reducir de manera enantioselectiva una serie de
cetonas sintetizadas en esta Memoria.
Description
Tesis de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Ciencias Químicas, Departamento de Química-Física I, leída el 14-07-2010