Publication: Nuevas formulaciones orales, tópicas y parentales de anfotericina B con acción antifúngica y antiparasitaria
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2013-10-01
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Universidad Complutense de Madrid
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NOTA 520 8 La anfotericina B (AmB) es un fármaco caracterizado por presentar un amplio espectro antifúngico y antiparasitario. Se administra por vía parenteral debido a su mínima absorción oral. A pesar de su eficacia, su uso clínico se ve limitado por la aparición de efectos adversos, principalmente nefrotoxicidad y hemólisis. La Fungizona® primer medicamento comercializado, ha sido desplazada en muchos países por las nuevas formulaciones lipídicas de AmB que presentan un balance beneficio/riesgo más favorable, pero sin embargo, tienen un coste muy elevado. Por esta razón, existe una necesidad clínica de desarrollar formulaciones de AmB que presenten una buena relación coste-eficacia y que sean seguras para tratar infecciones fúngicas y parasitarias. Con este objetivo se desarrollaron nuevas formulaciones parenterales de AmB combinando diferentes estrategias como encapsulación en microesferas de albúmina, diferentes estado de agregación (monómero, dímero y poliagregado) y modificación del tamaño de partícula de la formulación. La toxicidad hemolítica se reduce al incrementar el tamaño de partícula de los agregados y al encapsular el fármaco en microesferas de albúmina. La administración IV de la AmB poliagregada se caracteriza por una rápida desaparición de sangre seguida de la acumulación de AmB en tejidos del sistema retículo endotelial y una lenta eliminación del organismo con un tiempo medio de residencia de 65 h. Por consiguiente, la AmB poliagregada constituye una alternativa segura y coste-efectiva al AmBisome® para el tratamiento de enfermedades como la leishmaniasis, ya que el fármaco es vectorizado hacia los órganos donde los parásitos están acumulados en el organismo. Aunque existen importantes avances en el desarrollo de formulaciones de AmB por vía parenteral, sin embargo, el progreso hacia otras vías de administración no invasivas es más limitado. Por el momento, las infecciones fúngicas oculares se suelen tratar con colirios preparados a partir de la Fungizona®, con el agravante de que es necesaria su preparación diaria y además causa irritación en el paciente. La formulación preparada a partir del complejo AmB-ciclodextrina (CD) tiene una actividad antifúngica un 30% superior a la Fungizona®, es fácil de preparar y mantiene su actividad antifúngica y características fisicoquímicas estables durante al menos un mes...
ABSTRACT. Amphotericin B (AmB) is a broad antifungal and antiparasitic drug, usually administered via intravenous infusion due to its low aqueous solubility and low oral absorption. AmB clinical use is limited by acute toxicity presenting as mostly as fever and gastrointestinal symptoms as well as chronic toxicity related to hemolysis and nephrotoxicity. Fungizone’s low therapeutic index is responsible for its replacement by novel lipidic AmB formulations with a more favourable risk-benefit ratio and a very high cost which limit their use in developing countries. Thus, there is an increased need to engineer cost-effective and safe AmB formulations for the treatment of fungal and parasitic diseases. Novel controlled release parenteral formulations were developed combining AmB loading in albumin microspheres, drug aggregation state (monomer, dimer and poly-aggregated) and particle size modifications in order to improve its efficacy/toxicity balance. Larger particle size and drug encapsulation in albumin microspheres showed a reduction in AmB hemolytic toxicity. Intravenous administration of poly-aggregates of AmB results in a short plasma half-life but a high AmB tissue accumulation characterized by a prolonged mean residence time of 65 h. Poly-aggregated AmB is a safe cost-effective alternative for the treatment of several diseases such as leishmanisis where the parasites are accumulated intracellularly in macrophages of the reticulo-endothelial system. Although there are significant advances in parenteral formulations of AmB, limited research is available on the development of non-invasive formulations. Ocular fungal infections are commonly treated with extemporaneous dilutions of Fungizone® which is effective but needs daily preparation and causes irritation. AmB-cyclodextrin (CD) formulation has shown to be suitable for the treatment of ocular fungal infections because it has an enhanced antifungal activity (30% higher than Fungizone®), can be easily prepared extemporaneously and maintains stable its antifungal activity and physicochemical characteristics over one month...
Description
Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Farmacia, Departamento de Farmacia y Teconología Farmacéutica, leída el 24/07/2013