Publication: Seguridad de la quimioterapia intratecal en pacientes onco-hematológicos : análisis de 627 procedimientos
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2013-11-18
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Universidad Complutense de Madrid
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Abstract
La meningitis neoplásica es una complicación devastadora del cáncer sistémico. En los últimos años se ha observado un incremento de su incidencia, en parte por una mayor sensibilidad de las técnicas diagnósticas, y en parte por la disponibilidad actual de tratamientos antineoplásicos más eficaces. Los nuevos regímenes terapéuticos permiten aumentar la supervivencia de los pacientes oncológicos. Sin embargo, la barrera hematoencefálica y la barrera hematolicuoral siguen siendo impermeables al paso de los fármacos quimioterápicos, lo que convierte al sistema nervioso central (SNC) en un ‘santuario’ para las células neoplásicas y facilita las recaídas tumorales en esta localización. La quimioterapia intratecal (QIT) consiste en la administración de fármacos citotóxicos directamente en el espacio subaracnoideo o intraventricular, y es uno de los procedimientos más empleados para el tratamiento o la prevención de la enfermedad leptomeníngea tumoral en la práctica clínica. Sin embargo, apenas existen estudios de seguridad sobre la administración intratecal de fármacos antineoplásicos, y no se conocen bien los factores que pueden influir en la aparición de reacciones adversas con este tipo de intervención. Evaluar la incidencia, gravedad y causalidad de las reacciones adversas presentadas con la administración de QIT para la profilaxis o el tratamiento de la meningitis neoplásica en pacientes onco-hematológicos, así como su posible relación con la vía de administración, la presencia de enfermedad leptomeníngea, el tipo de tumor y el tipo de fármaco administrado. Se registraron 627 procedimientos de QIT llevados a cabo por el mismo investigador en 124 pacientes con enfermedad onco-hematológica, de forma consecutiva, a lo largo de 5 años. Se consideraron todas las reacciones adversas atribuibles a la intervención, clasificándolas según su frecuencia (Criterios CIOMS, Council for International Organizations of Medical Sciences, 1995), su gravedad (Criterios de la Unión Europea, Directiva 2000/38/CE) y su causalidad (Escala de Imputabilidad de Naranjo et al, 1981). Se analizaron las diferencias en el riesgo y iii gravedad de las reacciones adversas según las características de los pacientes y de los procedimientos realizados. Las comparaciones entre distintos grupos se efectuaron mediante el test de 2 o la prueba exacta de Fisher. Además se ajustó un modelo de regresión logística condicional para evaluar el efecto de las distintas variables estudiadas en la probabilidad de desarrollar reacciones adversas graves.Se incluyeron 124 pacientes, 76 hombres y 48 mujeres, con una edad media de 53 16 años (rango 18-84). Siete pacientes padecían tumores sólidos y 117, neoplasias hematológicas. Veintiocho pacientes tenían enfermedad leptomeníngea, y los 96 restantes recibieron la QIT con fines profilácticos. Se llevaron a cabo 627 administraciones de QIT, 520 por punción lumbar y 107 a través de un dispositivo Ommaya. En 427 procedimientos se administró triple terapia (metotrexato, citarabina e hidrocortisona); en 90, citarabina liposomal; en 51, metotrexato; en 40, citarabina y en 19, trastuzumab. En el total de procedimientos, se registraron 59 reacciones adversas (9,4%). Treinta y dos reacciones (54%) se consideraron graves, y 30 (51%) fueron atribuibles al propio fármaco. La presencia de enfermedad leptomeníngea se asoció a una mayor incidencia de reacciones adversas (p=0,002) y de reacciones adversas graves (p<0,001). Sin embargo, el tipo de tumor no mostró relación con la presencia o gravedad de las reacciones adversas. Por otra parte, al emplear un dispositivo Ommaya las reacciones adversas fueron más frecuentes (p=0,028) y hubo más reacciones graves (p=0,008) que cuando los fármacos se instilaron mediante punción lumbar. La administración de citarabina liposomal se asoció a una mayor incidencia de reacciones adversas (p<0,001) y de reacciones adversas graves (p<0,001) en relación con los fármacos de liberación inmediata. La citarabina liposomal provocó más reacciones adversas atribuibles al propio fármaco cuando la vía de administración fue la punción lumbar (p=0,192). En cambio, para los restantes fármacos el riesgo fue mayor con el dispositivo Ommaya (p=0,015). En el análisis multivariado, la única variable que se asoció de forma independiente con la aparición de reacciones adversas graves fue el fármaco administrado (p=0,005), de modo que el empleo de citarabina liposomal supuso un incremento relativo del riesgo frente al de los restantes fármacos (OR ajustado: 1,12; IC 95%: 1,04-1,21). Si se utilizaba la punción lumbar, el incremento del riesgo de la citarabina liposomal con respecto a los otros fármacos era aún mayor (OR: 9,46; IC 95%: 3,83-23,33; p de la interacción=0,008). En nuestra serie, la administración de QIT fue un procedimiento relativamente seguro. Las reacciones adversas fueron atribuibles al fármaco administrado en la mitad de las ocasiones, y al propio procedimiento en la otra mitad. El tipo de tumor no mostró relación con la seguridad de la intervención. En cambio, la presencia de enfermedad leptomeníngea sí se asoció con mayor incidencia de reacciones adversas y con mayor frecuencia de reacciones adversas graves. Por otra parte, la administración de QIT a través de un dispositivo Ommaya se asoció con un mayor riesgo, salvo que el fármaco administrado fuera la citarabina liposomal. El empleo de citarabina liposomal supuso un mayor riesgo que el de los fármacos de liberación inmediata. Las reacciones adversas relacionadas con la citarabina liposomal fueron en su mayoría reacciones adversas graves, y aparecieron con mayor frecuencia si el fármaco se administraba mediante punción lumbar.
[ABSTRACT]Neoplastic meningitis is a devastating complication of systemic cancer. In recent years the observed incidence has increased, partly due to an increased sensitivity of diagnostic techniques, and in part by the current availability of more effective cancer therapies. The new therapeutic regimens have improved survival for cancer patients. However, both the blood-brain barrier and the blood-cerebrospinal fluid barrier remain impermeable to chemotherapy drugs, making the central nervous system (CNS) a 'sanctuary' for tumor cells, and thus facilitating tumor relapse in this location. Intrathecal (IT) chemotherapy involves the administration of cytotoxic drugs directly into the subarachnoid or intraventricular space, and is one of the most widely used procedures for either the treatment or prevention of neoplastic meningitis. Nevertheless, the security of this therapy has not been thoroughly assessed. Likewise, those factors influencing the occurrence of adverse reactions have not been studied in detail. To analyze the incidence, severity and causality of all the adverse reactions due to IT chemotherapy in a retrospective cohort of onco-hematological patients, as well as any possible relation to the route of administration, the presence of leptomeningeal disease, the type of tumor, and the type of drug. Through a five-year period, we prospectively registered all 627 consecutive IT chemotherapy procedures performed by the same researcher in 124 patients with onco-hematological disease. Then we retrospectively reviewed the clinical records searching for any adverse reactions related to the procedures. We classified the adverse reactions according to their frequency (CIOMS criteria, Council for International Organizations of Medical Sciences, 1995), severity (Directive 2000/38/EC, European Union, 2000) and causality (Naranjo Scale, 1981). In addition, we assessed the association between the occurrence of adverse reactions and certain characteristics of the patients and the procedures. Comparisons between groups were made using either the 2 test or the Fisher's exact test. An adjusted logistic conditional regression model was applied to evaluate the effect of different variables on the likelihood of developing severe adverse reactions. One hundred and twenty-four patients (76 men and 48 women; age 52.6 15.6 years, range 18-84) were included. Seven patients had solid tumors, while 117 patients suffered from hematological diseases. Twenty-eight patients presented with neoplastic meningitis, and the remaining 96 patients received IT chemotherapy for prophylactic purposes. A total of 627 procedures were performed, 520 via lumbar puncture and 107 via Ommaya. IT triple therapy (methotrexate, cytarabine, and hydrocortisone) was administered in 427 procedures, liposomal cytarabine in 90, methotrexate in 51, cytarabine in 40, and trastuzumab in 19. Fifty-nine adverse reactions were documented (9.4%). Among them, 32 (54%) were considered serious, and 30 (51%) were due to the drug itself. Leptomeningeal disease was associated with a higher incidence of adverse reactions (p=0.002), and severe adverse reactions (p<0.001). However, the type of tumor did not have any influence on the incidence or severity of the adverse reactions. Adverse reactions were more common (p=0.028) and more frequently severe (p=0.008) when using an Ommaya reservoir in comparison with the lumbar puncture. Use of liposomal cytarabine was associated with a higher incidence of adverse reactions (p<0.001) and severe adverse reactions (p<0.001) than immediate-release drugs. Liposomal cytarabine provoked more adverse events attributable to the drug itself when administered by lumbar puncture (p=0.192). In contrast, for the remaining drugs the risk was higher with the Ommaya reservoir (p=0.015). In the multivariate analysis, the only variable which was independently associated with the occurrence of serious adverse reactions was the administered drug (p=0.005), so that the use of liposomal cytarabine had a higher relative risk compared to the remaining drugs (adjusted OR 1.12, 95% CI 1.04 to 1.21). If the route was a lumbar puncture, the increased risk of liposomal cytarabine in relation to other drugs was even greater (OR: 9.46, 95% CI: 3.83 to 23.33; p for interaction = 0.008). In our series, IT chemotherapy was a relatively safe procedure. Adverse reactions were attributable to the drug on half the occasions, and the procedure itself on the other half. The type of tumor was not related to IT safety. In contrast, the presence of leptomeningeal disease was associated with increased incidence of adverse reactions, and more serious adverse reactions. IT chemotherapy through an Ommaya reservoir was associated with an increased risk of adverse reactions, except when liposomal cytarabine was administered. Liposomal cytarabine had greater risk than immediate-release drugs. Adverse reactions due to lyposomal cytarabine were mostly severe, and occurred more frequently if the drug was administered by lumbar puncture
Description
Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina, leída el 03-07-2013