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Polifenoles y dendrímeros de triptófano como inhibidores del proceso de entrada-fusión del VIH

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Rivero Buceta, Eva María (2015) Polifenoles y dendrímeros de triptófano como inhibidores del proceso de entrada-fusión del VIH. [Thesis]

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Abstract

El proceso de entrada fusión del virus de la Inmunodeficiencia Humana VIH en la célula huésped constituye una diana terapéutica de gran interés. Este proceso está mediado por las glicoproteínas, gp120 y gp41, de la envoltura viral que interactúan con los receptores celulares CD4 situados en la superficie de los linfocitos T. La glicoproteína gp120 es el primer punto de contacto con la célula huésped. Gp120 está densamente glicosilada, aproximadamente el 50 por ciento de su peso molecular se debe a los carbohidratos que presenta. Dichos carbohidratos actúan como un escudo protector que esconde al virus del sistema inmune del huésped. Algunas lectinas, proteínas que se unen a carbohidratos, muestran una potente actividad anti VIH. Las lectinas previenen la entrada del VIH en la célula debido a la interacción que establecen con los glicanos de la glicoproteína gp120 viral. Además, ante la presión de dichas lectinas se seleccionan cepas de virus resistentes en las que se eliminan o modifican los glicanos de la gp120. Debido a su naturaleza proteica y a su elevado peso molecular, las lectinas no presentan propiedades farmacocinéticas adecuadas. Sería interesante disponer de compuestos de naturaleza no peptídica con un mecanismo similar al de las lectinas. Dichos compuestos podrían actuar impidiendo la interacción de la glicoproteína gp120 con los carbohidratos de la cubierta y, seleccionando cepas de virus resistentes en las que parte del escudo protector desaparecería dejando los epítopos inmunogénicos expuestos, facilitando la respuesta inmune del huésped. Para el diseño, síntesis y evaluación bilológica de los compuestos recogidos en esta tesis se ha tenido en cuenta que: i la interacción que establecen las lectinas con los carbohidratos son débiles y de baja afinidad, ii las lectinas para aumentar la afinidad y especificidad en el reconocimiento establecen múltiples interacciones con el oligosacárido con el que interaccionan; iii las interacciones proteína carbohidrato son de tipo no covalente. Se han preparado dos series de compuestos. Los de la primera serie contienen un esqueleto central de trietilbenceno sustituido con anillos aromáticos con capacidad para formar enlaces de hidrógeno. En la segunda serie se han preparado dendrímeros de triptófano Trp con 9, 12, 15 y 18 Trp en la periferia. Se determinó la eficacia antiviral y mediante experimentos de resonancia de plasmón de superficie SPR se estudió la interacción con la glicoproteína gp120 del VIH. Por otra parte, teniendo en cuenta que el uso de antioxidantes se ha propuesto como una estrategia para controlar, o aminorar el grado de severidad de la infección por VIH, se han investigado las propiedades antioxidantes de los compuestos polifenólicos sintetizados. Con los compuestos de la primera serie se ha determinado la importancia del anillo de 2,3,4 trihidroxibenzoilo para la actividad. Estudios de SPR directos e inversos indicaron que podría existir interacción con los carbohidratos de la gp120. Los estudios de oxidación revelaron que algunos compuestos poseen propiedades antioxidantes de interés. Los resultados obtenidos para los de la segunda serie indicaron que inhiben significativamente la replicación del VIH y establecen interacción con las glicoproteínas gp120 y gp41. Se demostró que la multivalencia es crucial tanto, para la actividad anti VIH como para el reconocimiento de gp120. Experimentos de tiempo de adición revelaron que inhiben eventos tempranos del ciclo replicativo del VIH lo que confirmaría la interacción con las glicoproteínas gp120 y gp41.


Item Type:Thesis
Additional Information:

Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Ciencias Químicas, Departamento de Química Orgánica I, leída el 27-11-2014

Directors:
DirectorsDirector email
San Félix García, Ana
Camarasa Rius, María José
Uncontrolled Keywords:Fenoles
Palabras clave (otros idiomas):Phenols
Subjects:Sciences > Chemistry > Chemistry, Organic
ID Code:29894
Deposited On:30 Apr 2015 11:15
Last Modified:26 May 2015 08:23

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