Publication: Efecto del salubrinal sobre la formación de la cicatriz glial tras una lesión en el sistema nervioso central
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2015-10-29
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Universidad Complutense de Madrid
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Abstract
Tras una lesión severa en el SNC ocurren dos procesos secuenciales: la muerte neuronal primaria y la axotomía de las neuronas presentes en la zona, y la muerte neuronal secundaria debido los procesos bioquímicos que suceden en la zona de lesión. Las células de microglía pasan a estado reactivo y migran a la zona desencadenando una respuesta inflamatoria, inicialmente necesaria, pero que si se alarga en el tiempo, es perjudicial al aumentar el daño neuronal secundario. Para limitar el paso de sustancias y células de la sangre al tejido nervioso, los astrocitos y las células mesenquimales intentan restablecer la BHE formando la cicatriz glial. A pesar de tener un efecto beneficioso al evitar la extravasación del torrente sanguíneo al parénquima, reduciendo la respuesta inflamatoria y favoreciendo la homeostasis tisular, es una de las principales causas de la inhibición de la regeneración axonal. Cuando ocurre una lesión el factor de crecimiento TGFß es secretado al tejido nervioso, aumentando la transcripción, traducción y secreción de proteoglicanos y otras proteínas profibróticas, que forman parte de la cicatriz glial y que están implicadas en la inhibición de la regeneración tras el daño. La síntesis y secreción de estas proteínas se lleva a cabo en el RER, y cuando ocurre una lesión, el factor eIF2¿ se fosforila y reduce su síntesis. Cuando la situación de estrés finaliza, eIF2¿ es desfosforilado, restaurando así la traducción de proteínas. Por ello, la fosforilación y desfosforilación de eIF2¿ asegura un control de la síntesis y secreción de proteínas acorde con los cambios que ocurren tras la lesión. El Salubrinal es una pequeña molécula que modula el estrés del RE manteniendo eIF2¿ fosforilado, por lo que modula la síntesis de proteínas. Varios estudios han probado su efecto neuroprotector, y aquí proponemos su posible efecto modulador de la cicatriz glial. En este proyecto estudiamos el efecto del Salubrinal en la modulación de la reactividad glial y en la formación de la cicatriz. Realizamos dos aproximaciones: analizar el efecto del Salubrinal en cultivos de astrocitos y fibroblastos, principales componentes de la cicatriz, y evaluar el efecto del Salubrinal en un modelo de lesión in El Salubrinal redujo la transcripción y traducción de proteoglicanos y proteínas profibróticas inducidas por TGFß o EGF en cultivos de astrocitos. Además, utilizando un modelo in vitro de cicatriz glial descrito por Kimura-Kuroda y colaboradores, demostramos mediante un análisis estereológico que el Salubrinal rescató la inhibición del crecimiento neurítico de las neuronas corticales inducida por TGFß, por lo que podría ser una terapia beneficiosa para la regeneración axonal. Estudiamos el efecto del Salubrinal en un modelo de lesión lacerante en la corteza cerebral murina. El tratamiento agudo de Salubrinal aumentó la supervivencia neuronal a corto plazo. Dichas neuronas próximas a la zona lesionada expresan PDGF- B, que causa un incremento en la expresión de fibronectina, lo que contribuye a la formación de la cicatriz glial. Esta cicatriz impide la extravasación masiva de moléculas y células procedentes de la sangre, lo que disminuye la inflamación en el tejido nervioso. Todo ello favorece a largo plazo la supervivencia neuronal en la zona adyacente a la lesión. El efecto del Salubrinal varía según su momento de administración, por lo que dependiendo del marco temporal de administración tras la lesión, podría ser una terapia beneficiosa en lesiones mecánicas del SNC, induciendo neuroprotección, modulando la formación de la cicatriz glial y posibilitando la recuperación funcional tras el daño.
Description
Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Ciencias Biológicas, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, leída el 28-09-2015