Publication: Caracterización farmacológica y funcional de los receptores nicotínicos de las células cromafines de la médula adrenal de la rata: plasticidad inducida por un modelo de estrés crónico
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2016-04-08
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Universidad Complutense de Madrid
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Abstract
Las células cromafines de la médula adrenal son bien conocidas por su participación en la clásica respuesta de lucha o huida frente a los estímulos estresantes mediante la liberación de catecolaminas al torrente sanguíneo. La activación de los receptores nicotínicos (nAChRs) de la membrana de las células cromafines constituye el primer eslabón de la cadena de procesos que bajo la denominación de acoplamiento excitación-secreción traduce la liberación de acetilcolina por las terminaciones del nervio esplácnico en la exocitosis de las catecolaminas. Los nAChRs son canales iónicos activados por ligando con estructura pentamérica, formados por muy diferentes combinaciones de 10 subunidades α (α1-α10) 4 β (β1- β4) y las subunidades γ y ε. Si bien se ha considerado que el nAChR predominante en las células cromafines de la rata es el de tipo ganglionar, formado por las subunidades α3 y β4 o β2 (Yokotani y col., 2002; Di Angelantonio y col., 2003; Pérez-Álvarez y col., 2012), los resultados de diversos grupos de investigación indican que no sería responsable de más del 50% de la corriente nicotínica de estas células. Por ello, el descubrimiento de un nuevo tipo de nAChR formado por las subunidades α9 y α10 en las células del epitelio sensitivo del sistema auditivo motivó su búsqueda y hallazgo en las células cromafines de la rata (Solís- Garrido, 2006; Colomer y col., 2010). El hecho de que el nAChR α9* de las células cromafines incremente su expresión en un modelo de estrés crónico por frío y sus peculiares características biofísicas –elevada permeabilidad al Ca2+– y farmacológicas –sensibilidad a agonistas muscarínicos como la oxotremorina-M y antagonismo por nicotina – posibilitan que ejerza una función inhibidora de la actividad eléctrica celular, única entre los nAChRs, al tiempo que constituya una diana con elevado potencial para una intervención farmacológica selectiva en distintas patologías asociadas al estrés. Ambas circunstancias, incompleta caracterización de los nAChRs de las células cromafines y la plasticidad de los mismos durante el estrés, motivaron la realización de este trabajo, cuyo objetivo fundamental ha sido la caracterización farmacológica de los nAChRs de las células cromafines de la médula adrenal de la rata y el estudio de sus modificaciones en un modelo experimental de estrés crónico por frío (5 días a 4 ºC)...
Chromaffin cells from the adrenal medulla are well known for their contribution to the classical “fly or fight” stress response through the release of catecholamines into blood circulation. Nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) at the chromaffin cell plasma membrane are the first molecular step in the so-called “excitation-secretion coupling” process, which translates the release of acetylcholine from splanchnic nerve terminals into the exocytosis of catecholamines. Neuronal nAChRs are ligand-gated ion channels with pentameric structure formed by multiple combinations of different α (α2-α10) and β (β3-β4) subunits. The “ganglionic” type (α3β4* or α3β2*) of nAChR has long been considered the predominant nAChR expressed by chromaffin cells. Notwithstanding, results from several researchers concur in that it is responsible for not more than 50% of the celĺs nicotinic current (Yokotani y col., 2002; Di Angelantonio y col., 2003; Pérez-Alvarez y col., 2102). In this context, the finding of a new type of nAChRs formed α9 and/or α10 subunits in the hair cells of the cochlea, prompted the search and ultimately led to their identification in chromaffin cells from the rat adrenal gland (Solís, 2006; Colomer y col., 2010). Moreover, the observation that nAChRs α9* expression augments in chromaffin cells from animals exposed to a chronic stress together with their biophysical –high Ca2+ permeability– and pharmacological properties –activation by muscarinic agonists, like oxotremorine-M, and block by nicotine– confer this signaling molecule unique capabilities among nAChRs to inhibit cell’s electrical activity and points to it as a potential drug target allowing a selective pharmacological intervention in a variety of stress-related disorders. Both circumstances, incomplete characterization of nAChRs from chromaffin cells and stress-induced plasticity of nAChRs drove the present PhD thesis work. The main objective has therefore been the pharmacological characterisation of nAChRs in rat chromaffin cells and the study of their modification in an experimental model of chronic systemic cold (4º C over 5 days)...
Chromaffin cells from the adrenal medulla are well known for their contribution to the classical “fly or fight” stress response through the release of catecholamines into blood circulation. Nicotinic acetylcholine receptors (nAChRs) at the chromaffin cell plasma membrane are the first molecular step in the so-called “excitation-secretion coupling” process, which translates the release of acetylcholine from splanchnic nerve terminals into the exocytosis of catecholamines. Neuronal nAChRs are ligand-gated ion channels with pentameric structure formed by multiple combinations of different α (α2-α10) and β (β3-β4) subunits. The “ganglionic” type (α3β4* or α3β2*) of nAChR has long been considered the predominant nAChR expressed by chromaffin cells. Notwithstanding, results from several researchers concur in that it is responsible for not more than 50% of the celĺs nicotinic current (Yokotani y col., 2002; Di Angelantonio y col., 2003; Pérez-Alvarez y col., 2102). In this context, the finding of a new type of nAChRs formed α9 and/or α10 subunits in the hair cells of the cochlea, prompted the search and ultimately led to their identification in chromaffin cells from the rat adrenal gland (Solís, 2006; Colomer y col., 2010). Moreover, the observation that nAChRs α9* expression augments in chromaffin cells from animals exposed to a chronic stress together with their biophysical –high Ca2+ permeability– and pharmacological properties –activation by muscarinic agonists, like oxotremorine-M, and block by nicotine– confer this signaling molecule unique capabilities among nAChRs to inhibit cell’s electrical activity and points to it as a potential drug target allowing a selective pharmacological intervention in a variety of stress-related disorders. Both circumstances, incomplete characterization of nAChRs from chromaffin cells and stress-induced plasticity of nAChRs drove the present PhD thesis work. The main objective has therefore been the pharmacological characterisation of nAChRs in rat chromaffin cells and the study of their modification in an experimental model of chronic systemic cold (4º C over 5 days)...
Description
Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Veterinaria, Departamento de Toxicología y Farmacología, leída el 30-10-2015