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Descubrimiento racional de compuestos químicos para el tratamiento de la leishmaniosis y la enfermedad de Chagas

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Sifontes Rodríguez, Sergio (2017) Descubrimiento racional de compuestos químicos para el tratamiento de la leishmaniosis y la enfermedad de Chagas. [Thesis]

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Abstract

La leishmaniosis y la enfermedad de Chagas son dos enfermedades olvidadas de alta prevalencia e impacto en la salud pública a escala mundial. Tienen en común que afectan primordialmente a los países más pobres, no existen vacunas eficaces y seguras para prevenirlas, los medicamentos disponibles son caros, tóxicos e ineficaces y cada día es más agravante el desarrollo de resistencia de los parásitos a los medicamentos en uso. En el presente trabajo se llevó a cabo una búsqueda de compuestos potencialmente activos frente a estos protozoos empleando herramientas quimio-informáticas acopladas a ensayos biológicos, y se orientó a fármacos licenciados con otras indicaciones. Se modelaron dos bases de datos de cientos de miles de compuestos previamente probados frente a promastigotes de Leishmania major y de amastigotes intracelulares de Trypanosoma cruzi. Se calcularon los descriptores 0-2D implementados en el programa DRAGON y se obtuvieron modelos de clasificación (activos/inactivos) mediante los métodos estadísticos de análisis discriminante lineal y k-vecinos más cercanos. A partir de los modelos más diversos que cumplieron requisitos mínimos de ajuste se construyeron multiclasificadores con adecuados indicadores de exactitud, robustez, poder predictivo y cobertura del dominio de aplicación. Con estos sistemas de modelos se clasificaron compuestos de actividad desconocida, utilizando como escenario de búsqueda los ingredientes farmacéuticamente activos de medicamentos en uso con otras indicaciones. Una selección de compuestos con la mayor potencialidad (según los modelos) y las mejores perspectivas (según la información farmacológica y toxicológica disponible) fueron evaluados frente a los parásitos in vitro e in vivo. De los veinte compuestos selectos para ensayos in vitro frente a Leishmania, seis (30%) - clomifeno, meclozina, tioridazina, droperidol, furvina y toxoflavina - fueron activos frente a promastigotes de L. amazonensis y 2 (10%) – meclozina y tioridazina – además de ser activos contra los amastigotes intracelulares, tuvieron un índice de selectividad superior a 15. Tres de dichos compuestos (furvina, tioridazina y UC245) resultaron también activos en un modelo murino de leishmaniosis cutánea experimental...

Resumen (otros idiomas)

Chagas’ disease and Leishmaniasis are two neglected diseases of high prevalence and impact on public health worldwide. They primarily affect poor countries; there are no safe and efficacious vaccines to prevent them; the available drugs are expensive, toxic, ineffective and the emergence of drug-resistant parasite strains is of major concern. The aim of the present research work was searching for potentially active compounds against these two protozoa by using chemo-informatics techniques coupled with biological assays and focused on drugs already licensed for indications other than Leishmaniasis and Chagas’ disease. Two datasets resulting from the high throughput screening of two different libraries of hundreds of thousands compounds tested against Leishmania major promastigotes and Trypanosoma cruzi intracellular amastigotes were modeled. 0-2D descriptors implemented in DRAGON software were calculated and Linear Discriminant Analysis and k-Nearest Neighbors techniques were used to obtain classification models (active/inactive). The most diverse models satisfying minimum accuracy criteria were combined into multi-classifier systems with adequate accuracy, robustness, predictive power and applicability domain coverage. Such model systems were used to classify compounds of unknown activity in order to identify potentially active compounds among a dataset of pharmacologically active ingredients of already licensed drugs. A selection of compounds based on model predictions so as pharmacological and toxicological properties was tested against the parasites in vitro and in vivo. Six compounds (clomiphene, meclozine, thioridazine, droperidol, furvine and toxiflavine) out of the 20 compounds (30%) selected for in vitro testing against L. amazonensis promastigotes were active. Two (10%) - meclozine and thioridazine – were also active against intracellular amastigotes and showed a selectivity index above 15. Moreover, three compounds (furvine, thioridazine and UC245) were active in an experimental model of murine cutaneous leishmaniasis...

Item Type:Thesis
Additional Information:

Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Farmacia, Departamento de Parasitología, leída el 01/12/2016

Directors:
DirectorsDirector email
Escario García-Trevijano, José Antonio
Meneses Marcel, Alfredo Irenaldo
Cabrera Pérez, Miguel Ángel
Uncontrolled Keywords:Enfermedad de Chagas, Leishmaniosis
Palabras clave (otros idiomas):Changas disease, Leishmaniasis
Subjects:Medical sciences > Medicine > Communicable diseases
Medical sciences > Pharmacy > Pharmaceutical chemistry
Medical sciences > Pharmacy > Parasitology
ID Code:43962
Deposited On:18 Jul 2017 09:59
Last Modified:13 Dec 2018 09:30

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