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Estudio del papel en la resistencia a antiangiogénicos en cáncer renal de células claras (CRCC) de los polimorfismos de nucleótido único (SNPs)

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García-Donas Jiménez, Jesús (2017) Estudio del papel en la resistencia a antiangiogénicos en cáncer renal de células claras (CRCC) de los polimorfismos de nucleótido único (SNPs). [Thesis]

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Abstract

Los polimorfismos de nucleótido único son pequeñas variaciones en la secuencia de nuestros genes que, aun careciendo de significado patológico, son reponsables de parte de las diferencias fenotípicas interindividuales. Estas variaciones sí pueden implicar cambios en la actividad de las proteínas resultantes que, aunque pasen desapercibidas en la vida cotidiana, desembocarían en importantes diferencias en situaciones de estrés, como por ejemplo la administración de fármacos con una estrecha ventana terapéutica. Dado que los antiangiogénicos actúan inhibiendo el crecimiento del endotelio vascular, constituido por células sanas carentes de mutaciones, los polimorfismos representan un mecanismo plausible de resistencia a dichos fármacos. En la presente tesis se recogen los resultados de una intensa línea de investigación desarrollada por nuestro grupo en el campo de los SNPs y la predicción de eficacia y toxicidad en cáncer renal. Para ello pusimos en marcha en 2007 un estudio observacional prospectivo, denominado SUT-REN-07, en el que recogimos de forma sistemática muestras de sangre periférica para la extracción de ADN germinal y tejido tumoral parafinado de más de 100 pacientes con cáncer renal de células claras metastásico que fueran a recibir sunitinib dentro de la práctica asistencial.. Gracias a dicho estudio hemos podido completar tres grandes trabajos, que constituyen el cuerpo de esta tesis doctoral. Como principal hallazgo, hemos identificado dos SNPs en el gen VEGFR3 asociados a resistencia a sunitinib y un tercero, en el enzima CYP3A5, asociado a un mayor riesgo de reducción de dosis. También estudiamos los niveles de expresión proteica, determinados por inmunohistoquímica, de diferentes genes relacionados con la hipoxia y la proteína VEGFR3. Interesantemente, la baja expresión de VEGFR3 se asoció con la presencia de los SNPs de resistencia previamente mencionados. Por ultimo, conseguimos validar en nuestra serie, los hallazgos realizados por un grupo independiente en los que determinados SNPs en el gen IL-8 condicionaban también resistencia a antiangiogénicos.

Resumen (otros idiomas)

Single Nucleotide Polymorphisms are little changes in DNA sequence that do not make any difference in daily life but can rise as a major conditionators in stress situations scuh as exposition to antiangiogenic drugs. Since the real target of antiangiogenic treatments are endothelial cells rather than tumor cells, we aimed to study the role of SNPs in resistance to sunitinib. With that scope we performed a prospective observational study in order to collect biological samples from patients diagnosed of advanced clear cell kidney cancer and studying the associations of SNPs and outcome. Interestingly we have identified two SNPs in the VEGFR3 gene associated with worse response to sunitinib and one in the enzyme CYP3A5 associated with higher risk of dose reductions. Additionally a second study in the same population showed that VEGFR3 SNPs were associated with a downexpression of the gene assessed by immunohistochemistry. Finally we confirmed the findings from an external group associating an SNP in the IL8 gene with worse outcome.

Item Type:Thesis
Additional Information:

Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Medicina, leída el 28-01-2016

Directors:
DirectorsDirector email
Rodríguez González de Antona, Cristina
González Larriba, José Luis
Uncontrolled Keywords:Riñones, cáncer
Palabras clave (otros idiomas):Kidneys, cancer
Subjects:Medical sciences > Medicine > Nephrology and Urology
Medical sciences > Medicine > Oncology
ID Code:44731
Deposited On:20 Sep 2017 08:30
Last Modified:20 Sep 2017 08:30

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