Publication: Análisis diferencial de las alteraciones genéticas presentes en el tumor primario "versus" metástasis del cáncer de mama hormonopositivo
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2017-10-03
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Universidad Complutense de Madrid
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Abstract
A pesar de la heterogeneidad del cáncer de mama receptor hormonal positivo (CMRHP), aun no se ha establecido ninguna estratificación clínica significativa basada en los genes que con mayor frecuencia presentan mutación en esta enfermedad (TP53- PIK3CA-PTEN). Además, se desconoce la estabilidad del paisaje mutagénico desde las lesiones primarias hasta las metastásicas. Las Sociedades Internacionales han secuenciado las mutaciones de casos tempranos de diferentes subtipos de cáncer de mama. En esta tesis proponemos como hipótesis que el análisis pareado de las alteraciones genéticas presentes en tumores metastásicos en comparación con sus tumores primarios nos permitiría responder a: 1) si los casos de recurrencia conllevan un único paisaje genómico; 2) si en la metástasis este paisaje se preserva globalmente o no, y cuál es el papel de la frecuencia de alelos menores (MAF) en la expansión del cáncer. En este estudio, sobre las lesiones primarias y metastásicas de 11 casos de cáncer de mama pareados (43% estadios II, 57% en estadio III) y en 11 líneas celulares se realizaron análisis de secuenciación genética masiva de nueva generación (NGS) y análisis de arrays de CGH con un panel que cubre los genes mutados en el ≥1% de los casos de CMRHP, a más de 800X de profundidad. Los principales hallazgos mutacionales, basados en la frecuencia de las alteraciones presentes en las muestras, la expansión de las frecuencia de alelos menores (MAF) presentes en las muestras metastásicas y la severidad de los cambios, fueron validados con los datos procedentes del Atlas De Genoma del Cáncer de Mama (TCGA). La función de los genes pronósticos encontrados fue estudiada mediante modelos in vitro en líneas celulares de cáncer de mama hormonoresistentes...
Despite the heterogeneity of hormone-receptor positive breast cancer, no clinically meaningful stratification of this disease has been established based on the known most frequently mutated genes (TP53-PIK3CA-PTEN). In addition, the mutational landscape stability from primary to metastatic lesions is unknown. International consortia have sequenced early cases of different subtypes. We hypothesized that a comparison of primary-metastases pairs would allow answering 1) if the relapsing cases harbour an unique genomic landscape; 2) if this landscape is globally preserved in the metastases or not, and what is the role of minor alleles frequency (MAF) expansion. Despite the heterogeneity of hormone-receptor positive breast cancer, no clinically meaningful stratification of this disease has been established based on the known most frequently mutated genes (TP53-PIK3CA-PTEN). In addition, the mutational landscape stability from primary to metastatic lesions is unknown. International consortia have sequenced early cases of different subtypes. We hypothesized that a comparison of primary-metastases pairs would allow answering 1) if the relapsing cases harbour an unique genomic landscape; 2) if this landscape is globally preserved in the metastases or not, and what is the role of minor alleles frequency (MAF) expansion...
Despite the heterogeneity of hormone-receptor positive breast cancer, no clinically meaningful stratification of this disease has been established based on the known most frequently mutated genes (TP53-PIK3CA-PTEN). In addition, the mutational landscape stability from primary to metastatic lesions is unknown. International consortia have sequenced early cases of different subtypes. We hypothesized that a comparison of primary-metastases pairs would allow answering 1) if the relapsing cases harbour an unique genomic landscape; 2) if this landscape is globally preserved in the metastases or not, and what is the role of minor alleles frequency (MAF) expansion. Despite the heterogeneity of hormone-receptor positive breast cancer, no clinically meaningful stratification of this disease has been established based on the known most frequently mutated genes (TP53-PIK3CA-PTEN). In addition, the mutational landscape stability from primary to metastatic lesions is unknown. International consortia have sequenced early cases of different subtypes. We hypothesized that a comparison of primary-metastases pairs would allow answering 1) if the relapsing cases harbour an unique genomic landscape; 2) if this landscape is globally preserved in the metastases or not, and what is the role of minor alleles frequency (MAF) expansion...
Description
Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina, leída el 19-01-2016