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Demencia frontotemporal lobar asociada al déficit de progranulina: búsqueda de nuevas dianas terapéuticas y modelos experimentales para su desarrollo preclínico

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Encarnación Salmerón, Ana de la (2018) Demencia frontotemporal lobar asociada al déficit de progranulina: búsqueda de nuevas dianas terapéuticas y modelos experimentales para su desarrollo preclínico. [Thesis]

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Abstract

La Demencia Lobar Frontotemporal (DLFT) describe un espectro de enfermedades neurodegenerativas, clínica, patológica y genéticamente heterogéneas con una característica común, la degeneración relativamente selectiva de lóbulos frontales y temporales. La DLFT también se caracteriza por cambios progresivos en el comportamiento, la personalidad y/o el deterioro del lenguaje, con preservación inicial de la memoria y puede diferenciarse clínicamente en tres grupos clínicos principales: la Demencia Frontotemporal variante conductual (DFT-vc), la Demencia Semántica (DS) y la Afaxia primaria progresiva no fluente (APPNF), entre otros. Los recientes avances en la biología molecular y en técnicas inmunohistoquímicas han permitido la clasificación de la DLFT basándose en la naturaleza de las proteínas de inclusión predominantes en el cerebro de pacientes, en tres categorías principales: con inclusiones de la proteína tau asociada a microtúbulos (DLFT-tau), con inclusiones de la proteína FUS (DLFT-FUS) y con agregados de la proteína TARDNA-Binding Protein 43 (TDP-43) (DLFT-TDP), entre otros. Las mutaciones en los genes MAPT, GRN, TARDBP, VCP, CHMP2B y C9ORF72 se han asociado con la DLFT. Particularmente, las mutaciones en GRN que codifican la proteína Progranulina (PGRN) han sido identificadas como una causa principal de DLFT-TDP, conduciendo a inclusiones de la proteína TDP-43, por un mecanismo de haploinsuficiencia. PGRN juega un papel importante en las funciones celulares, incluyendo la malignidad, la inflamación y la migración celular y también se ha relacionado con la viabilidad y el mantenimiento de la supervivencia en las neuronas. Si bien, los mecanismos por los que la haploinsuficiencia en PGRN conducen a la neurodegeneración siguen siendo especulativos, cada vez más pruebas apoyan la hipótesis de que la reentrada de las neuronas postmitóticas en el ciclo celular precede en muchos casos a una muerte neuronal. Se ha visto que la PGRN puede regular las vías de señalización celular importantes para la supervivencia neuronal. Por otra parte, la disfunción mitocondrial puede ser un factor importante en la muerte neuronal. Alteraciones en las principales funciones mitocondriales, tales como el tamponamiento del Ca2+, la producción de energía, la generación de ROS y el control de la vía intrínseca de apoptosis, pueden contribuir a la pérdida neuronal. El objetivo fundamental de este trabajo fue elucidar el papel patogénico de la deficiencia de PGRN en la DLFT-TDP, estudiando qué papel que juega en la regulación de los mecanismos de supervivencia/muerte celular, usando como modelo experimental células de neuroblastoma SH-SY5Y en las que se silenció el gen GRN...

Resumen (otros idiomas)

Frontotemporal Lobar Degeneration (FTLD) describes a spectrum of clinically, pathologically and genetically heterogeneous disease with a common feature, the relatively selective degeneration of frontal and temporal lobes. FTLD is a leading cause of early-onset dementia. FTLD is also characterized by progressive changes in behavior, personality and/or language impairment with early preservation of memory. The main clinical presentations of FTLD are: behavioral variant of frontotemporal dementia (bv-FTD), primary progressive aphasia (PPA), and semantic dementia [SD]. Recent advances in molecular biology and immunohistochemical staining techniques have further classified the FTLD disorders based upon the predominant inclusion protein into three main categories: microtubule-associated protein tau (FTLD-tau), fused in sarcoma protein (FTLD-FUS) and TAR DNA-binding protein43 (FTLD-TDP). Mutations in genes MAPT, GRN, TARDBP, VCP, CHMP2B and C9ORF72 have been associated with FTLD. Particularly mutations in GRN encoding progranulin protein (PGRN) have been identified as a major cause of autosomal dominant FTLD-TDP, leading to TAR DNA binding protein 43 (TDP-43) inclusions by a haploinsufficiency mechanism. PGRN plays important roles in cellular functions including malignancy, inflammation and cell migration and also has been related to viability and survival maintenance in neurons. While the mechanisms by which PGRN haploinsufficiency leads to neurodegeneration remained speculative, increasing evidence support the hypothesis that cell cycle reentry of postmitotic neurons precedes many instances of neuronal death. It has been reported that PGRN can regulate cellular signaling pathways involved in neuronal survival. On the other hand, mitochondrial dysfunction may be an important factor in neuronal death. Alterations in the major mitochondrial functions, such as Ca2+ buffering, energy production, generation of ROS, and control of the intrinsic pathway of apoptosis may contribute to neuronal loss. This work was undertaken to further study the pathogenic role of PGRN deficiency in FTLD-TDP, by studying how the regulation of survival/death mechanisms is perturbed, using as experimental model GRN knockdown neuroblastoma SH-SY5Y cells (GRN KD)...

Item Type:Thesis
Additional Information:

Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Ciencias Biológicas, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I, leída el 28 de Junio de 2017

Directors:
DirectorsDirector email
Martín Requero, María Ángeles
Uncontrolled Keywords:Demencia Lobar Frontotemporal
Palabras clave (otros idiomas):Frontotemporal Lobar Degeneration
Subjects:Medical sciences > Medicine > Neurosciences
Medical sciences > Biology > Molecular biology
ID Code:49208
Deposited On:20 Sep 2018 10:00
Last Modified:20 Sep 2018 10:00

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