Publication: Development of lipid nanocapsules as a strategy to overcome the passage across the blood-brain barrier of drug substances acting on the central nervous system
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Publication Date
2019-02-12
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Universidad Complutense de Madrid
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Abstract
Diseases affecting the central nervous system (CNS) should be regarded as a major health challenge due to their steadily rising incidences and to the current lack of effective treatments given the hindrance to brain drug delivery imposed by the blood-brain barrier (BBB). Some of the described delivery strategies to circumvent the BBB such as the direct intracerebral administration and the artificial disruption of the tight junctions involve high risk of neurological damage. Hence, every effort is currently being devoted to achieving efficient transport across the brain endothelium with targeted drug carriers following minimally-invasive intravenous injection. In particular, nanomedicine is chiefly germane to the field of chemotherapy wherein dose availability at the target site cannot be enhanced by dose increase for fear of severe side effects. Since efficient brain targeting should not solely rely on passive targeting, brain active targeting of nanomedicines into the CNS is being explored...
Las patologías que afectan al sistema nervioso central representan un desafío terapéutico por su incidencia creciente y la limitación del acceso a sistema nervioso central de la mayoría de fármacos administrados por vía sistémica por parte de la barrera hematoencefálica. Algunas de las estrategias para sortear esta barrera, incluyendo la administración intracerebral o la disrupción artificial de sus uniones estrechas, suponen un elevado riesgo de daño neurológico. Por ello, actualmente se persigue diseñar transportadores de fármacos capaces de atravesar de manera eficiente el endotelio cerebral tras su administración intravenosa. En concreto, la vectorización de antineoplásicos en nanotransportadores para el tratamiento de tumores cerebrales supondría un sustancial avance en terapéutica por la reducción de efectos secundarios derivados de su distribución sistémica. Dado que la distribución de transportadores a sistema nervioso central no puede depender en exclusiva de la vectorización pasiva, a fin de favorecer su paso a través de la barrera hematoencefálica, se está investigando la incorporación de distintos ligandos a estos sistemas. El objetivo global de esta tesis doctoral es diseñar, desarrollar y evaluar a nivel preclínico un nanotransportador lipídico capaz de atravesar la barrera hematoencefálica para vectorizar fármacos a nivel del sistema nervioso central tras una administración intravenosa. Este objetivo general se desglosa en tres objetivos específicos Estudiar los parámetros experimentales determinantes en la obtención de nanocápsulas lipídicas mediante el método térmico de inversión de fases para habilitar la producción de nanocápsulas lipídicas bajo demanda. Desarrollar una novedosa estrategia de funcionalización de nanocápsulas lipídicas con cannabidiol para favorecer su distribución a sistema nervioso central y evaluar su potencial in vitro e in vivo. Encapsular cannabidiol en el núcleo oleoso de las nanocápsulas y evaluar in vitro su eficacia como sistemas de liberación prolongada con actividad frente a la línea celular U373MG de glioblastoma humano. Asimismo, se persigue evaluar la estrategia de funcionalización con cannabidiol para potenciar la captación por células de glioma. En cuanto a los resultados, la obtención de nanocápsulas lipídicas con tamaños de partícula predeterminados para aumentar las posibilidades de éxito de tratamientos de patologías del sistema nervioso central puede conseguirse mediante el método térmico de inversión de fases, pues el diámetro volumen se ajusta a un modelo matemático en una variable (el cociente másico entre la fase interna oleosa y el tensioactivo). Este modelo es válido para nanocápsulas blancas y cargadas con fármaco. Además, una disminución de tamaño de las nanocápsulas lipídicas en el intervalo 20-60 nm incrementa en 2,5 y 1,6-2,5 veces su paso a través de la barrera hematoencefálica in vitro e in vivo, respectivamente. Por otra parte, la funcionalización de las nanocápsulas lipídicas con el fitocannabinoide cannabidiol aumenta el paso a través de barrera hematoencefálica 4,3 y 2,5 veces in vitro e in vivo, respectivamente. Una disminución de tamaño de las nanocápsulas lipídicas incrementa 3 veces la captación por células de glioma. Asimismo, el tamaño de las nanocápsulas lipídicas condiciona la liberación de fármacos: nanocápsulas de 20 nm cargadas con cannabidiol reducen invariablemente 3 veces los valores de concentración inhibitoria 50 en comparación con sus homólogas de 50 nm. Además, la funcionalización de nanocápsulas lipídicas con cannabidiol aumenta la captación por células de glioma 3,4 veces. Como conclusión, las nanocápsulas lipídicas, cargadas y funcionalizadas con cannabidiol, son prometedores candidatos para el tratamiento de gliomas con capacidad de vectorización a través de barrera hematoencefálica y de células de glioma. Su potencial terapéutico debe ser evaluado en modelos animales de glioma.
Las patologías que afectan al sistema nervioso central representan un desafío terapéutico por su incidencia creciente y la limitación del acceso a sistema nervioso central de la mayoría de fármacos administrados por vía sistémica por parte de la barrera hematoencefálica. Algunas de las estrategias para sortear esta barrera, incluyendo la administración intracerebral o la disrupción artificial de sus uniones estrechas, suponen un elevado riesgo de daño neurológico. Por ello, actualmente se persigue diseñar transportadores de fármacos capaces de atravesar de manera eficiente el endotelio cerebral tras su administración intravenosa. En concreto, la vectorización de antineoplásicos en nanotransportadores para el tratamiento de tumores cerebrales supondría un sustancial avance en terapéutica por la reducción de efectos secundarios derivados de su distribución sistémica. Dado que la distribución de transportadores a sistema nervioso central no puede depender en exclusiva de la vectorización pasiva, a fin de favorecer su paso a través de la barrera hematoencefálica, se está investigando la incorporación de distintos ligandos a estos sistemas. El objetivo global de esta tesis doctoral es diseñar, desarrollar y evaluar a nivel preclínico un nanotransportador lipídico capaz de atravesar la barrera hematoencefálica para vectorizar fármacos a nivel del sistema nervioso central tras una administración intravenosa. Este objetivo general se desglosa en tres objetivos específicos Estudiar los parámetros experimentales determinantes en la obtención de nanocápsulas lipídicas mediante el método térmico de inversión de fases para habilitar la producción de nanocápsulas lipídicas bajo demanda. Desarrollar una novedosa estrategia de funcionalización de nanocápsulas lipídicas con cannabidiol para favorecer su distribución a sistema nervioso central y evaluar su potencial in vitro e in vivo. Encapsular cannabidiol en el núcleo oleoso de las nanocápsulas y evaluar in vitro su eficacia como sistemas de liberación prolongada con actividad frente a la línea celular U373MG de glioblastoma humano. Asimismo, se persigue evaluar la estrategia de funcionalización con cannabidiol para potenciar la captación por células de glioma. En cuanto a los resultados, la obtención de nanocápsulas lipídicas con tamaños de partícula predeterminados para aumentar las posibilidades de éxito de tratamientos de patologías del sistema nervioso central puede conseguirse mediante el método térmico de inversión de fases, pues el diámetro volumen se ajusta a un modelo matemático en una variable (el cociente másico entre la fase interna oleosa y el tensioactivo). Este modelo es válido para nanocápsulas blancas y cargadas con fármaco. Además, una disminución de tamaño de las nanocápsulas lipídicas en el intervalo 20-60 nm incrementa en 2,5 y 1,6-2,5 veces su paso a través de la barrera hematoencefálica in vitro e in vivo, respectivamente. Por otra parte, la funcionalización de las nanocápsulas lipídicas con el fitocannabinoide cannabidiol aumenta el paso a través de barrera hematoencefálica 4,3 y 2,5 veces in vitro e in vivo, respectivamente. Una disminución de tamaño de las nanocápsulas lipídicas incrementa 3 veces la captación por células de glioma. Asimismo, el tamaño de las nanocápsulas lipídicas condiciona la liberación de fármacos: nanocápsulas de 20 nm cargadas con cannabidiol reducen invariablemente 3 veces los valores de concentración inhibitoria 50 en comparación con sus homólogas de 50 nm. Además, la funcionalización de nanocápsulas lipídicas con cannabidiol aumenta la captación por células de glioma 3,4 veces. Como conclusión, las nanocápsulas lipídicas, cargadas y funcionalizadas con cannabidiol, son prometedores candidatos para el tratamiento de gliomas con capacidad de vectorización a través de barrera hematoencefálica y de células de glioma. Su potencial terapéutico debe ser evaluado en modelos animales de glioma.
Description
Tesis de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Farmacia, Departamento de Farmacia Galénica y Tecnología Alimentaria, leída el 17/09/2018. Tesis formato europeo (compendio de artículos)