Universidad Complutense de Madrid
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Modulación de las terapias biológicas ANTI-TNF, ANTI-IL6R Y CTLA4-Ig sobre la respuesta clínica y los marcadores genotípicos, serológicos y del linfocito B en pacientes con artritis reumatoide y ACPA positivo

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Hernández Flórez, Diana Carolina (2019) Modulación de las terapias biológicas ANTI-TNF, ANTI-IL6R Y CTLA4-Ig sobre la respuesta clínica y los marcadores genotípicos, serológicos y del linfocito B en pacientes con artritis reumatoide y ACPA positivo. [Thesis]

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Abstract

La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad autoinmune sistémica. Hace treinta años, las opciones terapéuticas eran limitadas, pero el avance en la comprensión de los mecanismos inmunopatológicos ha permitido el desarrollo y establecimiento de estrategias terapéuticas más eficaces y seguras. Desde la comercialización de anticuerpos monoclonales o fármacos modificadores de enfermedad biológicos (FAME-b) que bloquean el CD20, el receptor de la interleuquina 6 (IL-6R), el factor de necrosis tumoral (TNF) o el dominio extracelular del antígeno citotóxico de linfocito T (CTLA4), la remisión de la actividad clínica es un objetivo loable. La aberrante funcionalidad del linfocito B (LB) en patologías autoinmunes como la AR y el lupus eritematoso sistémico, ha sido corroborada con el logro de la remisión de la actividad clínica en los pacientes tratados con FAME-b como el anti-CD20 rituximab (RTX). En autoinmunidad el LB participa activamente como célula productora de autoanticuerpos y célula presentadora de antígenos. Cambios en la expresión de los receptores de unión al sistema BAFF y APRIL (B cell activating factor and A proliferation-inducing ligand) o BBR (BAFF binding receptors) alteran la maduración y favorecen la supervivencia de LB autorreactivos. En la AR la producción de autoanticuerpos como el factor reumatoide (FR) y anticuerpos contra proteínas citrulinadas o ACPA “antibodies to citrullinated protein antigens” se asocia con defectos en los mecanismos de tolerancia inmunológica y/o la desregulación de las respuestas inflamatorias. En la AR la presencia o no de los ACPA revela importantes diferencias medioambientales como el tabaquismo, en la progresión de la AR, en la formación de órganos linfoides ectópicos y en la respuesta a FAME-b como RTX. Otros factores de riesgo como el sobrepeso y la obesidad (IMC >25 kg/m2) favorecen un estado proinflamatorio y una peor respuesta a los FAME-b. FAME-b como RTX interrumpen la maduración del LB naïve y reducen la producción de autoanticuerpos. Por otra parte, FAME-b como los anti-TNF, anti-IL-6R o de la inmunoglobulina fusionada al CTLA-4 (CTLA4-Ig) modulan la actividad inflamatoria sistémica e indirectamente la activación inmunológica, aunque muy poco se conoce sobre la acción que cada uno de ellos ejerce sobre la homeostasis inmunológica. A pesar de la importante mejoría en la calidad de vida de los pacientes tratados con FAME-b, casi el 40% no responden o pierden la respuesta clínica durante los primeros años de tratamiento. En algunos pacientes la persistencia de LB autorreactivos y altos niveles de autoanticuerpos, indican que a pesar de la introducción de un FAME-b, la desregulación inmune sigue retroalimentándose, junto con las alteraciones en el repertorio y la función de los LB. Debido a esta gran variabilidad en la respuesta, hoy en día uno de los principales retos es la optimización del uso de los FAME-b mediante la determinación de marcadores clínicos y/o analíticos que ayuden en la identificación de los pacientes respondedores y no respondedores a cada tratamiento...

Resumen (otros idiomas)

Rheumatoid Arthritis (RA) is an autoimmune systemic chronic disease. Thirty years ago, therapeutic options were limited, but elucidation of the pathophysiology of RA has led to the development of Biologic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs (bDMARD). The introduction of different bDMARDs against CD20 (B cell marker), TNF (tumor necrosis factor) IL-6R (Interleukin-6 receptor) and B/T cells costimulatory pathway ensures optimal outcomes in rheumatoid arthritis. B cells have a key role in autoimmunity not only regarding the autoantibody production, but also processing/ presenting antigens to T cells and by producing pro- and anti-inflammatory cytokines. The development, survival and maturation of B-cells depend on specific membrane receptors such as BAFF and APRIL (B cell activator factor and B cell activating factor and A proliferation-inducing ligand), also called BAFF Binding Receptors (BBR). BBR may play a critical role in defining naïve B cells prone to become autoantibody [rheumatoid factor (RhF) and antibodies to cyclic citrullinated peptide epitopes (ACPA)] secreting cells. Antibody dysregulation in RA is known to be associated with a persistent abnormal adaptive immune response, represents a clinical entity quite distinct from that of seronegative RA in respect of genetic architecture, environmental factor (smoking, overweight and obese), cellular pathology and even therapeutic responsiveness. B cell depletion therapy based on rituximab, a monoclonal antibody to CD20 achieved significantly greater benefit in patients seropositive for both RhF and ACPA. Other bDMARD like anti-TNF, anti-IL6R or CTLA4-Ig (Cytotoxic T-Lymphocyte Antigen 4, CTLA4-Immunoglobulin) are conceptually and molecularly different, and the action that each one exerts on immune homeostasis is unknown. Its efficacy and safety have turned this option into the election therapy in patients with aggressive or not well-controlled disease. But, unfortunately, efficacy is lost in almost 40% of patients after few years and switching between those agents has not proved to be cost-efficacy a good alternative. In active RA, the autoantibody production represents a persistently aberrant control of B cell repertoire and a persistent failure of B cell tolerance. This mechanism is best explained by the engagement of aberrant positive feedback loops in the relationship between B cells and T-cell response to an inappropriate antigen. This issue has raised interest in the discovery of clinically and biological applicable biomarkers to make predictions on outcome before the start of treatment such as bDMARDs...

Item Type:Thesis
Additional Information:

Tesis de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Medicina, leída el 19/11/2018

Directors:
DirectorsDirector email
López Longo, Francisco Javier
Valor Méndez, Larissa
Uncontrolled Keywords:Artritis reumatoide, ACPA, tabaquismo, FAME-b, linfocito B, TACI, CD86
Palabras clave (otros idiomas):Rheumatoid arthritis, ACPA, smoking, bDMARD, B cell, TACI, CD86
Subjects:Medical sciences > Medicine > Rheumatology
ID Code:51598
Deposited On:25 Feb 2019 09:28
Last Modified:25 Feb 2019 09:28

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