Incursión en la investigación de anticancerosos innovadores: aproximación al diseño y síntesis de antagonistas del receptor de trombina PAR1 de derivados de 2-oxopiperazinas

Abstract

Como objetivo general de la tesis doctoral que se recoge en esta Memoria, se planteó el diseño, síntesis y evaluación biológica de nuevos peptidomiméticos capaces de inhibir la activación de PAR1 por trombina, mediante el bloqueo de la primera interacción entre ambas proteínas en el exositio I de trombina, que es determinante y esencial para dicha activación. Este objetivo general se puede desglosar en tres objetivos más concretos:
a) De acuerdo con la hipótesis de diseño, mediante una estrategia de diseño orientado a la diversidad estructural, seleccionar estructuras versátiles, de flexibilidad variable, portadoras de, al menos, tres puntos de diversidad para el anclaje de grupos capaces de mimetizar las cadenas laterales de los aminoácidos del exositio I de trombina importantes para su interacción con PAR1 a nivel de la secuencia similar a hirudina.
b) Aplicando una estrategia de síntesis orientada a la diversidad, sintetizar pequeñas quimiotecas de las estructuras seleccionadas, que permitiesen explorar el espacio químico, en lo que respecta a distancias y flexibilidad, utilizando, a ser posible, herramientas de síntesis generadoras de diversidad desarrolladas en el grupo de investigación.
c) Evaluación de las nuevas moléculas sintetizadas, en primer lugar, como potenciales antagonistas de PAR1 y, posteriormente, aquellas que en esta primera evaluación
mostrasen actividad significativa, como inhibidores de angiogénesis. La consecución de este objetivo requería la utilización de un antagonista PAR1 de referencia. Teniendo en cuenta que cuando se inició el proyecto ninguno de los antagonistas conocidos era comercial, ni tampoco fueron accesibles a través de las empresas que los habían
desarrollado, dentro de este objetivo se contempló la síntesis de uno de los antagonistas utilizados como referencia en estudios biológicos previos. Entre estos antagonistas, se consideró la síntesis de RWJ-58259 o de SCH-530348. A la vista de las respectivas metodologías sintéticas descritas para ambos, se decidió la preparación de RWJ-58259.