Publication: Ciclo celular y enfermedad de Alzheimer: estudios en células extraneuronales de pacientes y en modelos murinos
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Publication Date
2013-01-25
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Universidad Complutense de Madrid
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Abstract
El objetivo general de esta tesis ha sido profundizar en el estudio de los mecanismos que regulan los procesos de proliferación/supervivencia/muerte celular en la enfermedad de Alzheimer (EA). La muerte neuronal es una de las características más importantes de la EA, sin que hasta el momento se conozcan por completo las causas que producen la pérdida selectiva de neuronas en zonas específicas del cerebro. En una enfermedad tan compleja como la EA, los síntomas y el diagnóstico se producen cuando ya existe una pérdida neuronal significativa. Sin embargo, existen evidencias que indican que las características neuropatológicas de la enfermedad comienzan a aparecer mucho antes en la vida del paciente y que en ellas influyen distintos factores tanto genéticos como ambientales. La respuesta celular a estos estímulos estresantes no es exclusiva de las neuronas, sino que, como indican numerosos trabajos, el SNC y el sistema inmune se ven afectados de forma similar por procesos dependientes de la EA. Este hecho ha llevado a emplear los linfocitos de pacientes, fácilmente accesibles, como modelo de estudio de las diferentes características fisiopatológicas de la EA. Entre otras, cobran cada vez más importancia las alteraciones en el control del ciclo celular como responsables de la muerte neuronal y del desarrollo de la enfermedad. Por este motivo, la hipótesis de trabajo de nuestro laboratorio se centra en estudiar los mecanismos de regulación del ciclo celular y de la apoptosis en la EA. Para este trabajo, uno de los modelos de la enfermedad que empleamos son linfocitos inmortalizados de pacientes con EA de aparición tardía y de individuos no afectados de edades similares. Creemos que esta estrategia puede ser de gran interés, además de por la fácil accesibilidad de las células, porque conocer los factores responsables del fallo en los mecanismos de control del ciclo asociados a la enfermedad, puede ser útil para desarrollar posibles estrategias que impidan que las neuronas entren en ciclo, o provocar la detención del mismo en un punto en el que aún sea posible la rediferenciación. Por otro lado, es interesante conocer el proceso de apoptosis en estas células ya que puede ofrecer información que sirva para desarrollar estrategias neuroprotectoras. Por último, sería de gran interés el hallazgo de alteraciones moleculares que fuesen exclusivas de la EA y que pudieran servir de biomarcador para el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad. Además, otro de los modelos de la EA que hemos empleado para la realización de este trabajo son los ratones transgénicos APP/PS1, que expresan mutaciones basadas en la enfermedad familiar y que nos han permitido estudiar simultáneamente las alteraciones del ciclo celular en células periféricas como los linfocitos, y en tejido cerebral, en un intento de demostrar las manifestaciones sistémicas en un modelo murino de la enfermedad y validar el uso de células extraneurales para el estudio de la patología de la EA. La primera parte de esta tesis se enmarca dentro de trabajos previos del laboratorio, que mostraron alteraciones en la actividad proliferativa y la vulnerabilidad frente a la retirada de suero en linfocitos inmortalizados de pacientes de EA. En concreto, se había descrito una mayor respuesta proliferativa y también una mayor resistencia a la muerte por apoptosis tras la privación de suero en las células de EA, que se relacionaron con alteraciones en los niveles de dos proteínas reguladoras del ciclo celular: p27 en el primer caso y p21 en el segundo (Muñoz y cols., 2008; Bartolomé y cols., 2010). La vía Ca2+/calmodulina (CaM) aparecía como la responsable de la regulación de ambas proteínas, a través de la interacción con otras vías de señalización celular, como la de fosfatidilinositol 3-quinasa/Akt (PI3K/Akt) o la de MAPK. En esta tesis se ha profundizado en el estudio de los mecanismos moleculares que regulan estos procesos.
Description
Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Farmacia, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular II, leída el 27-09-2012