Caracterización de la modificación de proteínas con interés fisiopatológico por prostaglandinas ciclopentenonas: aldo-ceto reductasas

Abstract

Las prostaglandinas ciclopentenonas (cyPG), como PGA1 y 15d-PGJ2, son mediadores lípidos endógenos que proceden de la deshidratación espontánea de otras prostaglandinas (PG). Estos compuestos ejercen efectos antiinflamatorios y antitumorales. Debido a su elevada reactividad, el principal mecanismo de acción de estos compuestos es la unión covalente a proteínas celulares mediante la adición de Michael. Mediante el uso de abordajes proteómicos, en nuestro grupo de investigación se identificaron proteínas de la superfamilia de las AKR como dianas selectivas de la PGA1. Las AKR son enzimas de metabolismo de fase I que catalizan la oxidorreducción de compuestos tanto endógenos como xenobióticos. En este trabajo hemos caracterizado la modificación por PGA1 de dos proteínas AKR con una elevada importancia fisiopatológica, la aldosa reductasa o AKR1B1 y la AKR1B10, y la repercusión biológica de esta modificación. La aldosa reductasa está implicada en las complicaciones diabéticas secundarias, y la AKR1B10 está implicada en el desarrollo de tumores relacionados con el consumo de tabaco. Hemos demostrado que la PGA1 se une a la proteína recombinante AKR1B1 e inhibe su actividad enzimática. Además, hemos comprobado que la PGA1 se une covalentemente a la proteína AKR1B10 a través del residuo de Cys299 presente en el centro activo de la enzima, e inhibe su actividad enzimática en células. También hemos observado que la PGA1 inhibe la migración in vitro y el crecimiento de colonias en agar de las células A549, y potencia los efectos inducidos por la doxorrubicina (DOX) en estas células. Estos efectos podrían estar potencialmente mediados por la inhibición de la proteína AKR1B10. Los resultados obtenidos en este trabajo aportan nuevas evidencias que ayudan a la comprensión de los mecanismos de acción de las cyPG, confirman la importancia de sus propiedades antitumorales y antiproliferativas, y apoyan su uso como potenciales fármacos para el tratamiento de diferentes patologías en humanos.