Publication: Diseño y evaluación de un modelo experimental para esclerosis lateral amiotrófica esporádica mediante el efecto citotóxico del líquido celfalorraquídeo
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Publication Date
2013-07-22
Authors
Advisors (or tutors)
García-Ramos García, Rocío
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Universidad Complutense de Madrid
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Abstract
La esclerosis lateral amiotrófica es una enfermedad neurodegenerativa caracterizada por una lesión y muerte selectiva de las motoneuronas en cerebro, tronco cerebral y médula espinal, que causa una pérdida de la función motora progresiva. La mayoría de los casos de ELA son esporádicos (SALS). Aproximadamente un 10% de los casos de ELA tienen historia familiar (FALS) y de ellos, un 20% están asociados a una mutación en la SOD1 (Rosen, 1993). Desconocemos cuáles son las vías patogénicas implicadas en el inicio de la enfermedad y cuál es el mecanismo preciso de la neurodegeneración. Los datos anatomopatológicos de ELA en humano del los que disponemos provienen de autopsias por lo que representan fases terminales de la enfermedad. Las principales características son una degeneración y pérdida de motoneuronas tanto inferiores del asta ventral medular y tronco del encéfalo como motoneuronas superiores con degeneración del haz corticoespinal. Estas alteraciones se acompañan de astrogliosis (Wijesekera, 2009). Una característica esencial de la neuropatología de la ELA es la presencia de inclusiones citoplasmáticas, como consecuencia de la agregación de proteínas mal plegadas ubiquitinizadas. En los últimos años se han identificado las proteínas TDP43 (Neumann, 2006) y FUS (Deng, 2010) como los componentes principales de estas inclusiones en pacientes con SALS, DFT y casos de FALS no asociados a SOD1, mientras que no están presentes en los casos asociados a mutaciones de SOD1 (Mackenzie, 2010). El desarrollo de un modelo transgénico de FALS basado en SOD1 mutada ha permitido un extensa área de investigación en la patogénesis de la ELA. Este modelo ha permitido el desarrollo de ensayos terapéuticos, pero desafortunadamente los tratamientos que se han demostrado beneficiosos en los ratones transgénicos no lo han sido cuando se han probado en ensayos clínicos en humanos. Además existen diferencias entre la histopatología de la SALS y la del modelo transgénico SOD1. Los cuerpos de Bunina y las inclusiones de TDP43 típicas de SALS (y de FALS no asociada a SOD1), no están presentes en modelo SOD1. Por otro lado, en el modelo animal SOD1 se objetivan vacuolas que no aparecen en autopsias de ELA en humanos (Kato, 2008)...
ABSTRACT. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a neurodegenerative disease characterized by progressive muscular paralysis reflecting degeneration of motor neurons in the primary motor cortex, corticospinal tracts, brainstem and spinal cord. Most cases of ALS are sporadic (SALS), and about 10% of cases have a family history of ALS (FALS). Approximately 20% of FALS cases are associated with mutations in the Copper-Zinc superoxide dismutase (SOD1) gene (Rosen, 1993). The exact molecular pathways causing motor neuron degeneration are still unknown. The pathological hallmarks of ALS are the degeneration and loss of upper and lower motor neurons with astrocytic gliosis and the presence of cytoplasmic inclusions in degenerating neurons and glia (Wijesekera, 2009). Recently, the DNA/RNA binding proteins TDP43 (Neumann, 2006) and FUS (Deng, 2010) have been identified as the main components of these inclusions in patients with SALS, frontotemporal dementia (FTD), and FALS cases not associated with SOD1 mutations (Mackenzie, 2010). The development of a transgenic model based in mutant SOD1 has shed much light on the pathomechanisms of the motor neuron degeneration and permitted the development of different therapeutic trials. Unfortunately, those treatments that showed beneficial effects for SOD1 transgenic mice were not helpful for human in clinical trials. Furthermore, some human SALS cytopathological features including Bunina bodies and TDP43 inclusions are not present in the mutant SOD1 model. Transgenic rodents exhibit vacuoles in neurons, and this feature is not evident in human ALS autopsies (Kato, 2008). Summary 158 The clinical and cytopathological differences between mutant SOD1 model and SALS suggest that the pathomechanism could be different in each disease. These arguments have questioned the usefulness of the SOD1 model and the research methodology in ALS. Other transgenic rodent models investigated for TDP43 (Zhou, 2010) and FUS (Huang, 2011) do not represent SALS patients either. It would be essential to find an animal model that represents the majority of ALS patients, to get a better understanding of the disease pathogenesis and particularly to study potential treatments...
Description
Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Psiquiatría, leída el 21/05/2013