Publication: Role of autophagy in neurodegeneration and new for its study
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Publication Date
2015-09-25
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Universidad Complutense de Madrid
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Abstract
La autofagia es un mecanismo celular de degradación y reciclaje ligado a lisosomas. Es una respuesta a estrés, principalmente a la falta de nutrientes pero también a hipoxia, estrés oxidativo. Sus funciones principales incluyen proporcionar energía y aminoácidos y contribuir al mantenimiento de la proteostasis celular. Se conocen tres tipos de autofagia: macroautofagia, autofagia mediada por chaperonas (CMA) y microautofagia. Las dos primeras son las más descritas. Macroautofagia se caracteriza por la formación de autofagosomas que engloban una parte del citoplasma para ser degradada. CMA consiste en la degradación de proteínas que expongan la secuencia de aminoácidos KFERQ, reconocida por la chaperona Hsc70, que la lleva hasta el lisosoma. A pesar de sus matices diferenciales, se ha visto que en ciertas circunstancias la falta de una puede ser compensada por la otra. Se ha visto que autofagia está alterada en muchas enfermedades neurodegenerativas, como Parkinson o Alzheimer y que la falta de autofagia induce neurodegeneración. Resultados previos de nuestro laboratorio muestran que la autofagia tiene un papel protector en un modelo de glaucoma, una de las primeras causas mundiales de ceguera, y también han mostrado que la autofagia está disminuida con la edad, al igual que el resto del sistema nervioso. El objetivo de esta tesis ha sido el estudio del papel en la neurodegeneración en retina mediante la caracterización del fenotipo en retina de los ratones Atg5 flox/flox; nestin-Cre (carentes de atg5 específicamente en los precursores neurales) y su comparación con retinas envejecidas. Además, durante el proceso se ha colaborado en el desarrollo de herramientas informáticas para optimizar el estudio. Los estudios morfológicos y funcionales muestran que de la ausencia de Atg5 en precursores neurales ratón induce neurodegeneración en la retina, afectando principalmente a los bastones y sus células bipolares, lo que genera un defecto en la visión nocturna y activación de macroglía. Retinas envejecidas, que también presentan principalmente afectación en la ruta de los bastones, presentan además activación de la macroglía. Además, hemos observado que la ausencia de Atg5 en precursores neurales y el declive de autofagia derivado del envejecimiento alteran la proteostasis de la retina, produciendo la acumulación de p62 en todas las capas, aunque de manera diferencial en los dos modelos. La alteración de la proteostasis observada en ratones Atg5 flox/flox; nestin-Cre y retinas envejecidas parece ser compensada por un incremento de CMA. Aunque esta compensación parece general en todas las capas de la retina, hay un patrón diferencial de la presencia de Hsc70 entre fotorreceptores. Esto, en conjunto con un estudio en células 661w (derivadas de cono) y los estudios funcionales y morfológicos realizados, parece indicar que los conos podrían ser capaces de compensar la falta de macroautofagia con un incremento de CMA, aunque no viceversa, mientras que los bastones serían más dependientes de macroautofagia para su supervivencia. Finalmente, los datos obtenidos en cerebelo de ratones Atg5 flox/flox; nestin-Cre, que muestran un patrón excluyente de la presencia en citoplasma de p62 y LAMP-2A en células granulares y de Purkinje, refuerzan las observaciones en retina y sugieren que la capacidad de un tipo celular para incrementar las distintas rutas de autofagia o la capacidad para compensar la falta de una de ellas podría estar detrás de patrones de muerte tipo celular-dependiente.
Description
Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Ciencias Biológicas, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular I, leída el 24-06-2015