Publication: Papel de la Endotelina-1 en la activación de los neutrofilos humanos: relación con el sistema óxido nítrico-guanosin monofosfato cíclico
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2002
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Universidad complutense de Madrid, Servicio de Publicaciones
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Abstract
La endotelina-1 (et-1) y el oxido nítrico (NO) son dos agentes vasoactivos liberados por el endotelio con un papel conocido en el mantenimiento del tono y la estructura de la pared vascular. En esta tesis estudiamos el papel de estos agentes en la regulación de la actividad de los neutrofilos humanos y en la interacción de estos con el endotelio vascular. La et-1 es capaz de activar los neutrófilos induciendo un aumento en el calcio citosólico ((Ca2+)i), polimerización de los filamentos de actina y liberación de beta-glucuronidasa, pero no produce liberación de anión superóxido (o- 2). La activación de los neutrofilos por et-1 es regulada por el sistema NO/GMPc ya que el aminoácido dador de no, l-arginina, y el 8-br-gmpc inhiben el efecto de la et-1 en el aumento de (Ca2+)i. Este efecto inhibitorio está mediado por la formación de no. La et-1 induce el metabolismo de l-arginina a l-citrulina y no y como consecuencia GMPc a través de un mecanismo dependiente de la disponibilidad de l-arginina en el neutrófilo. La et-1, en condiciones basales no estimula el transportador de l-arginina del neutrófilo que tiene dos componentes uno dependiente de Na+ y otro independiente, sino que sólo se estimula por et-1 en condiciones en las que esta bloqueada la formación de no mediante un inhibidor de la síntesis de no, l-nmma(l-nitro-monometil-l-arginina); revirtiéndose el efecto por 8-br-gmpc, lo que sugiere que la et-1 y el sistema NO/GMPc en el neutrófilo interaccionan mediante un mecanismo de retroregulación negativo como ya ha sido demostrado en otros tejidos. La et-1 induce la adhesión de neutrófilos a células endoteliales en cultivo mediante la expresión de moléculas de adhesión de la familia de las beta2-integrinas en la superficie del neutrófilo. Este efecto también se observo en corazones aislados de conejo y en experimentos in vivo mediante la infusión de et-1 a corazones de conejo. En conclusión, la et-1 es capaz de activar los neutrófilos humanos, esta activación es regulada por el sistema NO/GMPc. El efecto de la et-1 en los neutrofilos esta mas relacionado con los efectos adhesivos o de activación parcial del neutrófilo, sin llegar a producir una activación masiva incluyendo "respiratory burst" ("estallido respiratorio") y producción de radicales libres de oxigeno. Por otra parte estos hallazgos tienen una potencial importancia en los procesos fisiopatológicos en los que se encuentran implicados tanto los neutrófilos como niveles elevados de et-1 en plasma, como por ejemplo los procesos de isquemia-reperfusión de diversos órganos
Description
Tesis de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Farmacia, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, leída el 10-12-1996