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Caracterización de mecanismos moleculares asociados a la resistencia de células de melanoma a compuestos inhibidores de la vía de las MAP quinasas

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2021-05-05
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Universidad Complutense de Madrid
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El melanoma es un tumor maligno de melanocitos asociado mayoritariamente a mutaciones que causan la activación de la vía de señalización MAPK/ERK, las cuales promueven la proliferación de las células tumorales. De estas alteraciones genéticas, la más frecuente en melanoma es la mutación en BRAF, y especialmente BRAFV600E, la cual está presente en casi el 90% de los pacientes con BRAF mutado. El tratamiento con inhibidores específicos de BRAFV600E como el vemurafenib y dabrafenib, y en particular, la combinación de éstos con inhibidores de MEK como el trametinib, ha permitido incrementar la tasa de respuesta y la supervivencia de los pacientes en comparación con la quimioterapia convencional. Sin embargo, la reactivación de la vía MAPK/ERK como consecuencia de estos tratamientos reduce considerablemente la eficacia de estos inhibidores y da lugar a resistencia, lo cual ha llevado al desarrollo de inhibidores de ERK que permitan una mayor supresión de la activación de esta vía. No obstante, la experiencia con los inhibidores de BRAF y MEK sugiere que el desarrollo de mecanismos de resistencia a los inhibidores de ERK es esperable. Por otra parte, varios estudios muestran que la respuesta a estas terapias dirigidas puede estar limitada por alteraciones no genómicas, y resultados previos del laboratorio indican la contribución de los microRNAs miR-204-5p y miR-211-5p a la resistencia a vemurafenib en células de melanoma...
Melanoma is a malignant neoplasm derived from melanocytes which is mostly associated to mutations that activate the MAPK/ERK signaling pathway and drive tumor cell proliferation. The most frequent genetic alteration in melanoma is the BRAF mutation, especially BRAFV600E, which is present in almost 90% of the patients harboring BRAF mutations. Melanoma treatment with BRAFV600E-specific inhibitors, such as vemurafenib and dabrafenib, and in particular, combinations of these with MEK inhibitors including trametinib, increases response rates and survival of melanoma patients, as compared with conventional chemotherapy. Nevertheless, MAPK/ERK pathway reactivation considerably reduces treatment effectiveness and leads to resistance, which has prompted the development of ERK inhibitors to achieve a greater suppression of this signaling route. However, the experience with BRAF and MEK inhibitors suggests that acquisition of resistance to ERK inhibitors is likely to appear. On the other hand, several studies have shown that response to targeted therapies can be limited by non-genomic alterations, and previous results from our laboratory pointed out the contribution of miR-204-5p and miR-211-5p to vemurafenib resistance in melanoma cells...
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Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Ciencias Biológicas, leída el 05/10/2020
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