Polimorfismos en el gen del VEGF pueden asociarse a desarrollo de proteinuria en pacientes trasplantados renales tratados con inhibidores m-TOR

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Delgado Domínguez-Palacios, Jesús (2021) Polimorfismos en el gen del VEGF pueden asociarse a desarrollo de proteinuria en pacientes trasplantados renales tratados con inhibidores m-TOR. [Thesis]

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Abstract

Los inhibidores de la calcineurina (ICN) continúan siendo la base del tratamiento inmunosupresor en el trasplante renal. Sin embargo, su carácter nefrotóxico y ciertos efectos deletéreos sobre el paciente pueden limitar la supervivencia del injerto a largo plazo, y contribuir a una mayor morbilidad y muerte del paciente con injerto funcionante. Los inhibidores de la vía mTOR (imTOR) se postularon como alternativa a los ICN o como combinación para minimizar la exposición a éstos. Aunque han mostrado menos potencia inmunosupresora, son especialmente útiles en ciertos contextos clínicos, gracias a sus propiedades antiproliferativas y antivirales. Sin embargo, presentan una tasa de discontinuación elevada y una de las principales causas de suspensión es la proteinuria, marcador de daño renal asociado a menor supervivencia de injerto y paciente.
Aunque los mecanismos fisiopatogénicos de la proteinuria post-imTOR no se conocen con claridad, el Vascular Endotelial Growth Factor (VEGF) parece tener un rol importante en esta complicación. El VEGF es una proteina pleiotrópica compleja involucrada en la función y supervivencia de células endoteliales y podocitarias. Para ello, actúa a través de la cascada de señalización intracelular PI3K-Akt, que posteriormente activa la vía mTOR. Los imTOR, por tanto, interfieren en la actividad del VEGF, además de reducir su producción.
Por otro lado, el gen del VEGF es muy polimórfico, y varios de sus Single Nucleotide Polymorphisms (SNP) se han relacionado con una producción proteica alterada. La proteinuria post-imTOR no aparece sistemáticamente, por lo que es posible que la base genotípica o fenotípica del sujeto aumente la susceptibilidad de presentarla. Los SNP del gen del VEGF podrían influir en el desarrollo de proteinuria post-imTOR, dadas las implicaciones que tienen con la expresión proteica del mismo.
Objetivos: Analizar si los Single Nucletotide Polimorphysms del gen del VEGF -2578 C>A, -1154 G>A y -936 C>T influyen en el desarrollo de proteinuria al año de introducir tratamiento imTOR en el paciente trasplantado renal, tanto en terapia de conversión como en combinación con un ICN. Como objetivos secundarios, evaluar la incidencia de estos SNP en las dos poblaciones analizadas; estudiar la evolución de la función renal y de la proteinuria en función de los SNP del VEGF; valorar qué factores son predictores de desarrollo de proteinuria postimTOR; y analizar el impacto de la proteinuria en la supervivencia del injerto renal y del paciente a corto plazo...

Resumen (otros idiomas)

A calcineurin inhibitor (CNI)–based regimen is the cornerstone of immunosuppressive therapy after kidney transplantation. However, the nephrotoxic effect of CNIs and certain deleterious effects on the patient can limit long-term graft survival and contribute to greater morbidity and death in the patient with a functioning graft. M-TOR inhibitors (mTORi) were postulated as an alternative alone or in combination with CNI to minimize cumulative exposure to them. Although they have shown less immunosuppressive potency, they are especially useful in certain clinical settings, thanks to their antiproliferative and antiviral properties. However, they have a high discontinuation rate and one of the main causes of discontinuation is proteinuria, a marker of kidney damage associated with lower graft and patient survival. While the physiopathogenic mechanisms of post-mTORi proteinuria are not clearly understood, the Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) appears to play an important role in this complication. VEGF is a complex pleiotropic protein involved in the function and survival of endothelial and podocyte cells. To this end, it acts through the intracellular PI3K-Akt signaling cascade, which subsequently activates the mTOR pathway. MTORi, therefore, interfere with the activity of VEGF, in addition to reducing its production. In another vein, the VEGF gene is highly polymorphic, and several of its Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs) have been linked to altered protein production. Post-mTORi proteinuria does not appear systematically, so it is possible that the genotypic or phenotypic basis of the subject increases his susceptibility to it. The SNPs of the VEGF gene could influence the development of post-mTORi proteinuria, given the implications they have on its protein expression. Objectives: To analyze if the Single Nucletotide Polymorphysms of the VEGF gene -2578 C> A, -1154 G> A and -936 C> T influence the development of proteinuria one year after introducing mTORi treatment in kidney transplant recipients, both in conversion therapy and in combination with a CNI. As secondary objectives, to evaluate the incidence of these SNPs in the two populations analyzed; to study the evolution of renal function and proteinuria according to the VEGF SNPs; to evaluate which factors are predictors of post-mTORi proteinuria; and to analyze the impact of proteinuria on renal graft and patient survival in the short-term...

Item Type:Thesis
Additional Information:

Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Medicina, Departamento de Medicina, leída el 11/03/2021

Directors:
Directors
Sánchez Fructuoso, Ana Isabel
Ruiz San Millán, Juan Carlos
Uncontrolled Keywords:Proteinuria
Palabras clave (otros idiomas):Proteinuria
Subjects:Medical sciences > Medicine > Nephrology and Urology
ID Code:66965
Deposited On:15 Jul 2021 06:52
Last Modified:23 Jul 2021 11:19

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