Publication: P2X7 receptor is a new therapeutic target to treat tauopathies
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2022-02-21
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Universidad Complutense de Madrid
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Abstract
Tau is a highly soluble microtubule-associated protein (MAP) that in brain is mainly expressed in neurons. Its major role in neurons, especially in axons, is to stabilize the microtubules, regulating their assembly, growing, and shortening in a phosphorylation-dependent way (Buée et al., 2000). The accumulation of hyperphosphorylated tau, with the consequent aggregation into paired helical filaments (PHFs) and formation of neurofibrillary tangles (NFTs), has been described as characteristic feature of a family of neurodegenerative disease collectively known as Tauopathies. This disease family comprises several pathological conditions, including Alzheimer’s Disease (AD), the most common tauopathy, Pick’s disease (PiD), corticobasal degeneration and post-encephalic parkinsonism (Williams, 2006). Tauopathies can show different clinical phenotypes ranging from neuronal loss and reduced synaptic density, with consequent dementia, to behavioural and movement disorders (Lee et al., 2001; Williams, 2006). Although neither the exact causing factors of NFTs aggregation nor the mechanism leading to neuronal and synaptic loss has been elucidated, it has been demonstrated that neuroinflammation is linked to early progression of tauopathies (Metcalfe et al., 2010). Neuroinflammation is an active inflammatory response within the brain characterized by the production of inflammatory mediators and mainly mediated by microglia cells, the innate immune cells of the central nervous system (DiSabato et al., 2016). In addition to inflammatory mediators, other endogenous molecules, known as damage-associated molecular patterns (DAMPs), are secreted from injured cells. These molecules include adenosine triphosphate (ATP), which is released in large amount into the extracellular space during neuroinflammation (Newton and Dixit, 2012)...
Tau es una proteína asociada a microtúbulos (MAP) que se expresa principalmente en neuronas. Su función principal en estas células es estabilizar los microtúbulos, especialmente en los axones, regulando su ensamblaje, crecimiento y acortamiento de forma dependiente de fosforilación (Buée et al., 2000). La acumulación de tau hiperfosforilada favorece la agregación de dicha proteína en filamentos helicoidales emparejados (PHF), cuya acumulación desencadena la formación de ovillos neurofibrilares (NFT). Estas estructuras aberrantes intraneuronales se han descrito como rasgo característico de una familia de enfermedades neurodegenerativas conocidas colectivamente como Tauopatías. Esta familia engloba a varias patologías, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA), la Tauopatía más común, la enfermedad de Pick (PiD), la degeneración corticobasal y el parkinsonismo posencefálico (Williams, 2006). Las Tauopatías pueden mostrar diferentes signos patológicos que van desde la pérdida neuronal y la reducción de la densidad sináptica, con la consiguiente demencia, hasta trastornos del comportamiento y del movimiento (Lee et al., 2001; Williams, 2006). Aunque todavía se desconocen los factores exactos que causan la agregación de las NFT ni el mecanismo que conduce a la pérdida neuronal y sináptica, se ha demostrado que la neuroinflamación está relacionada con la progresión temprana de las Tauopatías (Metcalfe et al., 2010). La neuroinflamación es una respuesta inflamatoria activa dentro del cerebro caracterizada por la producción de mediadores inflamatorios y principalmente mediada por células de microglia, las células inmunes innatas del sistema nervioso central (DiSabato et al., 2016). Además de los mediadores inflamatorios, las células lesionadas secretan otras moléculas endógenas, conocidas como patrones moleculares asociados al daño (DAMP, acrónimo del inglés damage-associated molecular patterns). Estas moléculas incluyen el adenosín trifosfato (ATP), el cual se puede liberar en gran cantidad al espacio extracelular durante la neuroinflamación (Newton and Dixit, 2012)...
Tau es una proteína asociada a microtúbulos (MAP) que se expresa principalmente en neuronas. Su función principal en estas células es estabilizar los microtúbulos, especialmente en los axones, regulando su ensamblaje, crecimiento y acortamiento de forma dependiente de fosforilación (Buée et al., 2000). La acumulación de tau hiperfosforilada favorece la agregación de dicha proteína en filamentos helicoidales emparejados (PHF), cuya acumulación desencadena la formación de ovillos neurofibrilares (NFT). Estas estructuras aberrantes intraneuronales se han descrito como rasgo característico de una familia de enfermedades neurodegenerativas conocidas colectivamente como Tauopatías. Esta familia engloba a varias patologías, incluida la enfermedad de Alzheimer (EA), la Tauopatía más común, la enfermedad de Pick (PiD), la degeneración corticobasal y el parkinsonismo posencefálico (Williams, 2006). Las Tauopatías pueden mostrar diferentes signos patológicos que van desde la pérdida neuronal y la reducción de la densidad sináptica, con la consiguiente demencia, hasta trastornos del comportamiento y del movimiento (Lee et al., 2001; Williams, 2006). Aunque todavía se desconocen los factores exactos que causan la agregación de las NFT ni el mecanismo que conduce a la pérdida neuronal y sináptica, se ha demostrado que la neuroinflamación está relacionada con la progresión temprana de las Tauopatías (Metcalfe et al., 2010). La neuroinflamación es una respuesta inflamatoria activa dentro del cerebro caracterizada por la producción de mediadores inflamatorios y principalmente mediada por células de microglia, las células inmunes innatas del sistema nervioso central (DiSabato et al., 2016). Además de los mediadores inflamatorios, las células lesionadas secretan otras moléculas endógenas, conocidas como patrones moleculares asociados al daño (DAMP, acrónimo del inglés damage-associated molecular patterns). Estas moléculas incluyen el adenosín trifosfato (ATP), el cual se puede liberar en gran cantidad al espacio extracelular durante la neuroinflamación (Newton and Dixit, 2012)...
Description
Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Veterinaria, Departamento de Bioquímica y Biología Molecular, leída el 10-11-2021