Publication: Nanomechanical phenotypes in familial hypertrophic cardiomyopathy
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Publication Date
2022-06-30
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Universidad Complutense de Madrid
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Abstract
Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is the most common inherited cardiac muscle disease. Anatomically, it is mainly characterized by left ventricular hypertrophy, while, at the functional level, HCM hearts suffer from hypercontractility and diastolic impairment. Most HCM-causing variants target genes encoding components of the sarcomere, the basic contractile unit of cardiomyocytes. A main HCM gene is MYBPC3 encoding cardiac myosin-binding proteinC (cMyBP-C), a protein that acts as a negative regulator of contraction by slowing down the sliding of actomyosin filaments during sarcomere shortening. While many HCM-causing MYBPC3 variants result in the premature truncation of the protein, leading to degradation and reduced total cMyBP-C content (i.e. protein haploinsufficiency), a significant proportion of the mare nontruncating. The molecular mechanisms by which nontruncating MYBPC3 variants lead to HCM development are still obscure. To improve our understanding of HCM etiology, this doctoral thesis has examined molecular pathomechanisms by which nontruncating MYBPC3 variants cause disease. To this aim, we first explored whether the induction of proteinhaplo insufficiency drivers defines the pathogenicity of nontruncating MYBPC3 variants. Acurated database of nontruncating MYBPC3 variants with a defined pathogenicity status was built to explore the prevalence of variant-induced RNA splicing alterations and protein destabilization, two major haploinsufficiency drivers. These molecular traits were specifically detected in around 50% of the HCM-linked variants, meaning that the induction of these haploinsufficiency drivers can be used as supporting functional evidence of pathogenicity in the classification of genetic variants found in HCM patients...
La miocardiopatía hipertrófica (HCM en inglés) es la enfermedad hereditaria más común que afecta al músculo cardiaco. Anatómicamente, se caracteriza por la hipertrofia del ventrículo izquierdo, mientras que, a nivel funcional, ocasiona hipercontractilidad y dificultad de relajación diastólica. La mayoría de las variantes genéticas causantes de HCM afectan a genes que codifican componentes del sarcómero, la unidad contráctil básica de los cardiomiocitos. Uno de los principales genes mutados en HCM es MYBPC3, codificante para la isoforma cardiaca de la proteína C de unión a miosina (cMyBP-C), una proteína que actúa como regulador negativo de la contracción frenando el deslizamiento de los filamentos de actomiosina durante el acortamiento de los sarcómeros. Aunque muchas de las variantes en MYBPC3 causantes de HCM resultan en el truncamiento prematuro de la proteína, causando su degradación y la consecuente reducción de su contenido total (dando lugar a haploinsuficiencia), una proporción significativa de variantes no genera truncamientos. Los mecanismos moleculares por los que estas variantes de no truncamiento llevan al desarrollo de HCM son todavía ampliamente desconocidos. Para mejorar nuestro entendimiento acerca de la etiología de HCM, esta tesis doctoral ha examinado los patomecanismos moleculares por los que las variantes de no truncamiento en MYBPC3 causan enfermedad. Para alcanzar este objetivo, primero exploramos la posibilidad de que la inducción de mecanismos generadores de haploinsuficiencia proteica fuese responsable de la patogenicidad de variantes de no truncamiento en MYBPC3. Para ello, se elaboró una base de datos revisada de variantes de no truncamiento en MYBPC3 con un estado patogénico definido para explorar la prevalencia de alteraciones de splicing de RNA y desestabilización proteica como dos mecanismos principales generadores de haploinsuficiencia inducidos por variantes genéticas. Estos efectos moleculares se detectaron específicamente en alrededor del 50% de las variantes causantes de HCM, lo que implica que la inducción de estos mecanismos generadores de haploinsuficiencia puede interpretarse como una evidencia funcional de patogenicidad en la clasificación de variantes genéticas descritas en pacientes de HCM...
La miocardiopatía hipertrófica (HCM en inglés) es la enfermedad hereditaria más común que afecta al músculo cardiaco. Anatómicamente, se caracteriza por la hipertrofia del ventrículo izquierdo, mientras que, a nivel funcional, ocasiona hipercontractilidad y dificultad de relajación diastólica. La mayoría de las variantes genéticas causantes de HCM afectan a genes que codifican componentes del sarcómero, la unidad contráctil básica de los cardiomiocitos. Uno de los principales genes mutados en HCM es MYBPC3, codificante para la isoforma cardiaca de la proteína C de unión a miosina (cMyBP-C), una proteína que actúa como regulador negativo de la contracción frenando el deslizamiento de los filamentos de actomiosina durante el acortamiento de los sarcómeros. Aunque muchas de las variantes en MYBPC3 causantes de HCM resultan en el truncamiento prematuro de la proteína, causando su degradación y la consecuente reducción de su contenido total (dando lugar a haploinsuficiencia), una proporción significativa de variantes no genera truncamientos. Los mecanismos moleculares por los que estas variantes de no truncamiento llevan al desarrollo de HCM son todavía ampliamente desconocidos. Para mejorar nuestro entendimiento acerca de la etiología de HCM, esta tesis doctoral ha examinado los patomecanismos moleculares por los que las variantes de no truncamiento en MYBPC3 causan enfermedad. Para alcanzar este objetivo, primero exploramos la posibilidad de que la inducción de mecanismos generadores de haploinsuficiencia proteica fuese responsable de la patogenicidad de variantes de no truncamiento en MYBPC3. Para ello, se elaboró una base de datos revisada de variantes de no truncamiento en MYBPC3 con un estado patogénico definido para explorar la prevalencia de alteraciones de splicing de RNA y desestabilización proteica como dos mecanismos principales generadores de haploinsuficiencia inducidos por variantes genéticas. Estos efectos moleculares se detectaron específicamente en alrededor del 50% de las variantes causantes de HCM, lo que implica que la inducción de estos mecanismos generadores de haploinsuficiencia puede interpretarse como una evidencia funcional de patogenicidad en la clasificación de variantes genéticas descritas en pacientes de HCM...
Description
Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Ciencias Químicas, leída el 01-03-2022