Publication: Desarrollo y diferenciación del epitelio tímico
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Publication Date
2015-09-25
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Universidad Complutense de Madrid
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Abstract
El timo representa un microambiente epitelial especializado en la generación y mantenimiento de los linfocitos T. Los dos linajes epiteliales del timo, cTECs, implicado en diferenciación T temprana y selección positiva, y mTECs, en la generación de tolerancia central, constituyen la corteza y médula tímicas, respectivamente, y se diferencian durante el desarrollo a partir de un precursor común. El esbozo común timo-paratiroides surge, en ratón, del endodermo de la tercera bolsa faríngea y la especificación a timo de la región distal depende de FoxN1, cuya expresión aumenta a 12 dpc., promoviendo la diferenciación epitelial tímica y la colonización del primordio por los primeros precursores linfoides, que promueven su diferenciación posterior. Recientemente propusimos que la organogénesis tímica se basa en, o contiene, elementos de un patrón de morfogénesis ramificada similar al de otros órganos ramificados, de manera que las células que se comprometerán a linaje medular (Cld3/4+) delimitan un lumen en formación y las que se comprometerán a linaje cortical se sitúan de forma concéntrica hacia fuera del órgano. Proponemos que el programa específico de diferenciación tímica, determinado por la expresión de FoxN1 y la presencia de linfocitos, se superpone a este patrón básico de morfogénesis ramificada, modificándolo. Para comprobarlo hemos realizado un experimento de ¿ganancia de funciones¿ analizando, primero, el desarrollo de timos Nude (FoxN1 -/-), añadiendo posteriormente la expresión de FoxN1 (timos alinfoides NSG e Ikaros -/- fetales) y por último la presencia de células linfoides (timos Ikaros -/- postnatales), comparativamente con el desarrollo de timos wt, donde la expresión de FoxN1 y la presencia de linfocitos tiene lugar simultáneamente. Nuestros resultados confirman que el desarrollo del epitelio tímico Nude se basa en un proceso de tubulogénesis y formación de lumen, basado en la diferenciación apical de las células del esbozo tímico que adquieren expresión de Cld3/4+, su polarización y su incorporación a la formación de lúmenes en principio desconectados que finalmente coalescen para definir un lumen central continuo y ramificado. La expresión de FoxN1 (timos NSG e Ikaros -/- fetales) induce sobre este patrón de desarrollo básico una inhibición de la tubulogénesis, que implica un menor grado de regulación positiva de Cld3/4, pero permite la de otros marcadores apicales como MTS10 y K5, generando una estructura tímica más engrosada con focos luminales discontinuos. Al mismo tiempo, FoxN1 inicia un programa de diferenciación cortical, independiente de la presencia de linfocitos, que tiene un equilibrio antagónico con el de diferenciación apical, lo que determina el compromiso corteza/médula. Inicialmente todas las células, excepto las Cld3/4+ diferenciadas apicalmente, adquieren expresión de DEC205 y MHCII, pero, posteriormente, las células periféricas a las Cld3/4+ regulan positivamente la expresión de MTS10 y negativamente la de DEC205, lo que indica una diferenciación de cTECs y mTECs seriada asimétrica desde el progenitor bipotente. Las células Cld3/4+ y su periferia MTS10+ que inician una diferenciación apical se comprometen a linaje medular por defecto de diferenciación cortical, mientras que el resto DEC205+MHCII+, no apicales, definen la corteza. La presencia de células linfoides es necesaria para la diferenciación medular: su presencia induce la expresión de AIRE y MHCII en las células apicales Cld3/4+ y de CD80 en éstas y su periferia MTS10+. En timos wt estos procesos suceden simultáneamente en dirección proximal-distal: mientras que distalmente el órgano crece y se forma lumen, proximalmente se expresan primero marcadores estructurales como MTS10, y después más funcionales como MHCII, CD80 o AIRE.
Description
Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Ciencias Biológicas, Departamento de Biología Celular, leída el 29-06-2015