Publication: Design and development of biomaterials for spinal cord injury repair
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Publication Date
2021-06-08
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Universidad Complutense de Madrid
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Abstract
Spinal cord injury (SCI) continues to be a therapeutic challenge as there is no cure to date. This complex syndrome is characterized by a plethora of events at the molecular and cellular levels, including the disruption of neuronal axons and the creation of an inhibitory environment for spinal tissue regeneration at the lesion site. Thus, the implementation of novel implantable devices that could be placed at the injured tissue, in order to bridge the lesion as well as to induce its repair and the recovery of its functionality, has been widely explored by researchers working in different areas of Tissue Engineering and Materials Science and clinicians. For instance, nanotechnology advances in the last decades have enabled the creation and improvement of cell non-invasive extracellular arrays. These platforms are composed of nanoelectrodes, which can be manipulated to achieve desired biological responses by means of electrical stimulation that modulates neural networks development and activity. Another strategy that is receiving increasing attention consists of the design of 3D biomaterials to fill and stabilize the lesion cavity, acting as a support and guide of the different neural tissue components, such as blood vessels, glial components and neurites, for neural reconnection.
In this thesis, we have investigated two different substrates as potentially efficient neural interfaces based on different strategies. On the one hand, we tested the in vitro biocompatibility of 2D metal-based nanowires (NWs) that could work as nanoelectrodes. These NWs will be eventually included in a device able of acting as a bypass once placed at the lesion site after SCI. Concretely, these nanoelectrodes consisted of vertically arranged metal NWs made of either nickel (Ni) or gold (Au) grown over a flexible Au base by template-assisted electrodeposition. In vitro tests were focused on how chemical composition and nanotopography features could modulate the biological behaviour of primary neural cells in culture. On the other hand, two kinds of biocompatible 3D scaffolds made of reduced graphene oxide (rGO) were chronically implanted in the right hemisected cervical spinal cord (C6 level) of a rat experimental model of SCI. In vivo biocompatibility, in terms of behaviour affectation along with systemic and local tissue responses, was thoroughly studied four months after implantation following an interdisciplinary approach. Specifically, the two scaffolds under investigation were a rGO highly porous cylindrical foam (rGO foam) and rGO microfibers integrated in a gelatin hydrogel (rGO-MFs), both without any additional biological functionalization...
La lesión medular espinal continúa siendo un gran desafío terapéutico, ya que sigue sin existir ningún tratamiento que permita su curación completa. Este síndrome clínico se caracteriza por un conjunto complejo de cambios a nivel molecular y celular entre los que destacan el daño de los axones neuronales y la creación de un entorno inhibitorio para la regeneración del tejido lesionado. Por ello, clínicos y científicos especialistas en los campos de Ingeniería de Tejidos y Ciencia de Materiales llevan años explorando la implementación de nuevos dispositivos implantables que puedan colocarse en el lugar de la lesión con el fin de inducir tanto la regeneración tisular como su recuperación funcional. Por ejemplo, los avances en nanotecnología de las últimas décadas han permitido la creación y optimización de plataformas de arrays extracelulares no invasivos. Dichas plataformas están compuestas por nanoelectrodos, cuyas características pueden manipularse para lograr las respuestas biológicas deseadas una vez en contacto con redes neuronales in vitro, o implantados en el tejido neural lesionado in vivo. Estos dispositivos se basan en el uso de procedimientos de estimulación eléctrica para modular el desarrollo y la actividad de las redes neuronales, lo que podría resultar beneficioso para la recuperación del tejido medular dañado. Otra estrategia que está recibiendo una atención creciente consiste en el diseño de biomateriales 3D que puedan ser implantados en la lesión con el fin de estabilizar la médula espinal, y actuar como soporte y guía de los diferentes componentes del tejido espinal, entre los que cabe citar las estructuras vasculares, los componentes gliales y las neuritas, para alcanzar reconexión. En esta tesis, hemos investigado dos plataformas diferentes capaces de actuar como interfaces neurales basadas en las dos estrategias citadas anteriormente. Por un lado, hemos estudiado la biocompatibilidad in vitro de nanohilos metálicos (NWs) que funcionarán como nanoelectrodos dentro de un dispositivo capaz de actuar como "bypass" en el sitio de la lesión. Concretamente, estos nanohilos metálicos se han fabricado mediante electrodeposición de níquel (Ni) u oro (Au) sobre una base plana y flexible de Au, de manera que queden anclados y dispuestos verticalmente sobre ella. Las pruebas in vitro se centraron en el efecto que ejercen la composición química y la nanotopografía en el comportamiento biológico de cultivos primarios de células neurales. Por otro lado, dos tipos de plataformas 3D fabricadas a partir de óxido de grafeno reducido (rGO) se implantaron crónicamente en un modelo de hemisección lateral derecha de la médula espinal cervical (C6) en rata. La biocompatibilidad de estos implantes se estudió en detalle siguiendo un enfoque interdisciplinar. En concreto, los estudios de biocompatibilidad in vivo se centraron en examinar posibles cambios en el comportamiento de los animales, así como en el estudio de las respuestas tisulares locales y sistémicas causadas por su implantación. Específicamente, los implantes consistieron, por un lado, en una espuma cilíndrica y altamente porosa ("rGO foam"), y, por otro lado, en rnicrofibras de rGO integradas en un hidrogel de gelatina ("rGOMF s"), ambos sin ninguna funcionalización biológica adicional...
La lesión medular espinal continúa siendo un gran desafío terapéutico, ya que sigue sin existir ningún tratamiento que permita su curación completa. Este síndrome clínico se caracteriza por un conjunto complejo de cambios a nivel molecular y celular entre los que destacan el daño de los axones neuronales y la creación de un entorno inhibitorio para la regeneración del tejido lesionado. Por ello, clínicos y científicos especialistas en los campos de Ingeniería de Tejidos y Ciencia de Materiales llevan años explorando la implementación de nuevos dispositivos implantables que puedan colocarse en el lugar de la lesión con el fin de inducir tanto la regeneración tisular como su recuperación funcional. Por ejemplo, los avances en nanotecnología de las últimas décadas han permitido la creación y optimización de plataformas de arrays extracelulares no invasivos. Dichas plataformas están compuestas por nanoelectrodos, cuyas características pueden manipularse para lograr las respuestas biológicas deseadas una vez en contacto con redes neuronales in vitro, o implantados en el tejido neural lesionado in vivo. Estos dispositivos se basan en el uso de procedimientos de estimulación eléctrica para modular el desarrollo y la actividad de las redes neuronales, lo que podría resultar beneficioso para la recuperación del tejido medular dañado. Otra estrategia que está recibiendo una atención creciente consiste en el diseño de biomateriales 3D que puedan ser implantados en la lesión con el fin de estabilizar la médula espinal, y actuar como soporte y guía de los diferentes componentes del tejido espinal, entre los que cabe citar las estructuras vasculares, los componentes gliales y las neuritas, para alcanzar reconexión. En esta tesis, hemos investigado dos plataformas diferentes capaces de actuar como interfaces neurales basadas en las dos estrategias citadas anteriormente. Por un lado, hemos estudiado la biocompatibilidad in vitro de nanohilos metálicos (NWs) que funcionarán como nanoelectrodos dentro de un dispositivo capaz de actuar como "bypass" en el sitio de la lesión. Concretamente, estos nanohilos metálicos se han fabricado mediante electrodeposición de níquel (Ni) u oro (Au) sobre una base plana y flexible de Au, de manera que queden anclados y dispuestos verticalmente sobre ella. Las pruebas in vitro se centraron en el efecto que ejercen la composición química y la nanotopografía en el comportamiento biológico de cultivos primarios de células neurales. Por otro lado, dos tipos de plataformas 3D fabricadas a partir de óxido de grafeno reducido (rGO) se implantaron crónicamente en un modelo de hemisección lateral derecha de la médula espinal cervical (C6) en rata. La biocompatibilidad de estos implantes se estudió en detalle siguiendo un enfoque interdisciplinar. En concreto, los estudios de biocompatibilidad in vivo se centraron en examinar posibles cambios en el comportamiento de los animales, así como en el estudio de las respuestas tisulares locales y sistémicas causadas por su implantación. Específicamente, los implantes consistieron, por un lado, en una espuma cilíndrica y altamente porosa ("rGO foam"), y, por otro lado, en rnicrofibras de rGO integradas en un hidrogel de gelatina ("rGOMF s"), ambos sin ninguna funcionalización biológica adicional...
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Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Ciencias Químicas, leída el 21/12/2020