Publication: Mathematical models of vascular development
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Publication Date
2012-09-03
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Universidad Complutense de Madrid
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Abstract
The present dissertation is devoted to mathematical modelling and simulation of a specific problem in early vascular morphogenesis, a process that constitutes the initial step in the generation of the vascular system in vertebrates. More precisely, a combined mathematical, computational and experimental approach is used to get new insights into key molecular and cellular mechanisms underlying the self-assembly of new blood vessels. The thesis is divided in three main sections: Preliminaries (Chapter 1), Research Work (Chapters 2 and 3) and Perspectives and Conclusions (Chapters 4 and 5). An overview of the field together with an introduction to the main problem is presented in Chapter 1, where the main literature on the subject is reviewed from a critical point of view. In Chapter 2, a new mechanism and a new hybrid mathematical model for early vascular patterning in the embryo are proposed and examined. The study of the proposed model raises a number of new biological hypotheses, many of which are beyond the current experimental reach. In some particular cases, however, they have been validated in a controlled situation using simplified in vitro assays, as shown in Chapter 3. While doing so, relevant quantitative information related with the kinetic and diffusive properties of a key molecule in vascular development (VEGF) was also obtained. Chapter 4 is devoted to future perspectives in the field under consideration. In particular, two ongoing projects that are extensions of the work here considered are outlined. Finally, the main conclusions of this study are gathered in Chapter 5.
El uso de las Matemáticas para comprender problemas relevantes en Biología se remonta al menos a los trabajos pioneros de D. Bernoulli sobre la eficacia de la vacuna contra la viruela (1760) y L. Euler sobre el flujo sanguíneo en arterias (1775). Desde entonces, el campo de la Biomatemática ha experimentado un extraordinario desarrollo, a lo largo del cual han surgido una gran cantidad de desafíos fascinantes. Uno de ellos es el de esclarecer la morfogénesis (la emergencia de las formas biológicas) haciendo uso de métodos matemáticos, una cuesti´on que ha sido abordada, entre otros, en los influyentes trabajos de D.W. Thompson (1917), A. Turing (1952) y H. Meinhardt (1972). La memoria que ahora se presenta se ocupa de la modelización y simulación matemática de un problema específico de la morfogénesis vascular temprana, un proceso que constituye el primer paso en la formación del sistema vascular de los vertebrados. Concretamente, en este estudio se presenta una combinaci´on de métodos matemáticos, computacionales y experimentales que permiten obtener nuevos avances en los mecanismos moleculares y celulares fundamentales que subyacen al proceso de autoorganización de la red vascular. La tesis se divide en tres secciones principales: Preliminares (Capítulo 1), Trabajo de Investigación (Capítulos 2 y 3) y Perspectivas y Conclusiones (Capítulos 4 y 5). En el Capítulo 1 se presenta una visión general del campo junto con una introducción al problema principal. Además se revisa la bibliografía sobre la materia desde un punto de vista crítico. En el Capítulo 2 se propone y examina un nuevo mecanismo y un nuevo modelo matemático de tipo híbrido para explicar la formación del patrón vascular considerado. El estudio del modelo matemático propuesto plantea una serie de hipótesis biológicas nuevas, la mayoría de las cuales se encuentran más allá del alcance experimental. No obstante, algunas de estas hipótesis se pueden validar en casos particulares. Esto se muestra en el Capítulo 3 haciendo uso de una situación controlada y simplificada consistente en un cultivo celular in vitro. En ese proceso también se ha obtenido información cuantitativa sobre las propiedades cinéticas y difusivas de una molécula fundamental en el desarrollo vascular (VEGF). El Capítulo 4 está dedicado a perspectivas de trabajo futuro en el campo considerado. En particular, se detallan dos proyectos en curso consistentes en extensiones de los modelos matemáticos aquí considerados. Por último, el Capítulo 5 recoge las principales conclusiones de este estudio. En resumen, los métodos matemáticos y computacionales que se han desarrollado en esta tesis, combinados con técnicas experimentales apropiadas, proporcionan información sobre un problema relevante de la morfogénesis vascular que no era conocida previamente. Además, el marco teórico propuesto puede usarse tanto para proponer nuevas hipótesis biológicas, como para contribuir al diseño de experimentos biológicos precisos y viables que permitan evaluarlas. [ABSTRACT]The use of Mathematics to understand relevant problems in Biology dates back at least as far the seminal works of D. Bernoulli on the efficacy of vaccination against smallpox (1760) and L. Euler on the flow of blood in arteries (1775). Since then, the field of Mathematical Biology has undergone extraordinary growth and a great deal of fascinating challenges have arisen. One of such challenges is that of unravelling morphogenesis (the emergence of biological shape) by means of mathematical methods, a problem that has important precedents in the influencial works of D. W. Thompson (1917), A. Turing (1952) and H. Meinhardt (1972).
El uso de las Matemáticas para comprender problemas relevantes en Biología se remonta al menos a los trabajos pioneros de D. Bernoulli sobre la eficacia de la vacuna contra la viruela (1760) y L. Euler sobre el flujo sanguíneo en arterias (1775). Desde entonces, el campo de la Biomatemática ha experimentado un extraordinario desarrollo, a lo largo del cual han surgido una gran cantidad de desafíos fascinantes. Uno de ellos es el de esclarecer la morfogénesis (la emergencia de las formas biológicas) haciendo uso de métodos matemáticos, una cuesti´on que ha sido abordada, entre otros, en los influyentes trabajos de D.W. Thompson (1917), A. Turing (1952) y H. Meinhardt (1972). La memoria que ahora se presenta se ocupa de la modelización y simulación matemática de un problema específico de la morfogénesis vascular temprana, un proceso que constituye el primer paso en la formación del sistema vascular de los vertebrados. Concretamente, en este estudio se presenta una combinaci´on de métodos matemáticos, computacionales y experimentales que permiten obtener nuevos avances en los mecanismos moleculares y celulares fundamentales que subyacen al proceso de autoorganización de la red vascular. La tesis se divide en tres secciones principales: Preliminares (Capítulo 1), Trabajo de Investigación (Capítulos 2 y 3) y Perspectivas y Conclusiones (Capítulos 4 y 5). En el Capítulo 1 se presenta una visión general del campo junto con una introducción al problema principal. Además se revisa la bibliografía sobre la materia desde un punto de vista crítico. En el Capítulo 2 se propone y examina un nuevo mecanismo y un nuevo modelo matemático de tipo híbrido para explicar la formación del patrón vascular considerado. El estudio del modelo matemático propuesto plantea una serie de hipótesis biológicas nuevas, la mayoría de las cuales se encuentran más allá del alcance experimental. No obstante, algunas de estas hipótesis se pueden validar en casos particulares. Esto se muestra en el Capítulo 3 haciendo uso de una situación controlada y simplificada consistente en un cultivo celular in vitro. En ese proceso también se ha obtenido información cuantitativa sobre las propiedades cinéticas y difusivas de una molécula fundamental en el desarrollo vascular (VEGF). El Capítulo 4 está dedicado a perspectivas de trabajo futuro en el campo considerado. En particular, se detallan dos proyectos en curso consistentes en extensiones de los modelos matemáticos aquí considerados. Por último, el Capítulo 5 recoge las principales conclusiones de este estudio. En resumen, los métodos matemáticos y computacionales que se han desarrollado en esta tesis, combinados con técnicas experimentales apropiadas, proporcionan información sobre un problema relevante de la morfogénesis vascular que no era conocida previamente. Además, el marco teórico propuesto puede usarse tanto para proponer nuevas hipótesis biológicas, como para contribuir al diseño de experimentos biológicos precisos y viables que permitan evaluarlas. [ABSTRACT]The use of Mathematics to understand relevant problems in Biology dates back at least as far the seminal works of D. Bernoulli on the efficacy of vaccination against smallpox (1760) and L. Euler on the flow of blood in arteries (1775). Since then, the field of Mathematical Biology has undergone extraordinary growth and a great deal of fascinating challenges have arisen. One of such challenges is that of unravelling morphogenesis (the emergence of biological shape) by means of mathematical methods, a problem that has important precedents in the influencial works of D. W. Thompson (1917), A. Turing (1952) and H. Meinhardt (1972).
Description
Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Ciencias Matemáticas, Departamento de Matemática Aplicada, leída el 27-06-2012