Publication: Blockade of tumoral processes by inhibition of angiogenesis and RAS protein activity
Loading...
Files
Official URL
Full text at PDC
Publication Date
2017-05-12
Authors
Advisors (or tutors)
Editors
Journal Title
Journal ISSN
Volume Title
Publisher
Universidad Complutense de Madrid
Citations
Exportar
Abstract
Angiogenesis, the process of new blood vessel formation, is an essential requirement for the survival and proliferation of solid tumors. Accordingly, the search for angiogenesis inhibitors has become a leading line of investigation in anticancer research, and it has translated into several drugs in the market that have clearly improved outcomes in patients with different tumor types and metastatic disease. However, several limitations still exist, such as the lack of efficacy in some patients, the appearance of adverse effects, and drug resistance. It has been suggested that when the vascular endothelial growth factor (VEGF) signaling is pharmacologically blocked, other proangiogenic factors -especially the fibroblast growth factor (FGF)- take over its signaling, thereby supporting tumor angiogenesis. Besides, it has been described that increasing tumor hypoxia during antiangiogenic therapy enhances cell survival through the stimulation of several factors, particularly the hypoxia-inducible factor-1α (HIF- 1α).7 In this context, the main objective of the present work is the identification of new small molecules able to block angiogenesis affecting various proangiogenic factors (especially VEGF and FGF signaling pathways), and to induce a sustained inhibition of the proangiogenic signaling generated by hypoxia. This overall objective involves the following steps: 1. Hit identification and hit to lead process. 2. Biological characterization of selected compound(s) in terms of impairment of proangiogenic signaling under hypoxia. 3. Antitumor effect of selected compound(s)...
La angiogénesis, el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos, es un requerimiento esencial para la supervivencia y proliferación de los tumores sólidos. Por consiguiente, la búsqueda de inhibidores de la angiogénesis se ha convertido en una importante línea de investigación en el área de cáncer, y se ha traducido en la presencia de múltiples fármacos en el mercado que han mejorado claramente los resultados en pacientes con distintos tipos de tumores y metástasis. Sin embargo, todavía existen limitaciones, como la falta de eficacia en algunos pacientes, y la aparición de efectos adversos o de resistencia al tratamiento. Se considera que cuando se bloquea farmacológicamente la señalización del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), otros factores proangiogénicos -especialmente el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)- cumplen su función, favoreciendo la angiogénesis tumoral. Además, se ha descrito que el aumento de la hipoxia tumoral causado por la terapia antiangiogénica potencia la supervivencia celular al estimular varios factores, particularmente el factor inducible por hipoxia-1α (HIF-1α).7 En este contexto, el principal objetivo del presente trabajo es la identificación de nuevas estructuras químicas capaces de bloquear la angiogénesis afectando varios factores proangiogénicos (especialmente VEGF y FGF), así como de inducir una inhibición sostenida de la señalización proangiogénica generada por la hipoxia. Este objetivo general supone llevar a cabo los siguientes pasos: 1. Identificación de un hit y proceso hit to lead. 2. Caracterización biológica de los compuesto(s) seleccionado(s) en relación a su capacidad para bloquear la señalización proangiogénica ante la hipoxia. 3. Estudio del efecto antitumoral de los compuesto(s) seleccionado(s)...
La angiogénesis, el proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos, es un requerimiento esencial para la supervivencia y proliferación de los tumores sólidos. Por consiguiente, la búsqueda de inhibidores de la angiogénesis se ha convertido en una importante línea de investigación en el área de cáncer, y se ha traducido en la presencia de múltiples fármacos en el mercado que han mejorado claramente los resultados en pacientes con distintos tipos de tumores y metástasis. Sin embargo, todavía existen limitaciones, como la falta de eficacia en algunos pacientes, y la aparición de efectos adversos o de resistencia al tratamiento. Se considera que cuando se bloquea farmacológicamente la señalización del factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), otros factores proangiogénicos -especialmente el factor de crecimiento de fibroblastos (FGF)- cumplen su función, favoreciendo la angiogénesis tumoral. Además, se ha descrito que el aumento de la hipoxia tumoral causado por la terapia antiangiogénica potencia la supervivencia celular al estimular varios factores, particularmente el factor inducible por hipoxia-1α (HIF-1α).7 En este contexto, el principal objetivo del presente trabajo es la identificación de nuevas estructuras químicas capaces de bloquear la angiogénesis afectando varios factores proangiogénicos (especialmente VEGF y FGF), así como de inducir una inhibición sostenida de la señalización proangiogénica generada por la hipoxia. Este objetivo general supone llevar a cabo los siguientes pasos: 1. Identificación de un hit y proceso hit to lead. 2. Caracterización biológica de los compuesto(s) seleccionado(s) en relación a su capacidad para bloquear la señalización proangiogénica ante la hipoxia. 3. Estudio del efecto antitumoral de los compuesto(s) seleccionado(s)...
Description
Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Ciencias Químicas, Departamento de Química Orgánica I, leída el 18/12/2015