Publication: Experimental treatments for retinitis pigmentosa in animal models: targeting insulin receptor, GSK-3 and Toll-like receptors
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Publication Date
2021-07-13
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Universidad Complutense de Madrid
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Abstract
Retinitis pigmentosa (RP) is a rare disease responsible for the majority of the cases of hereditary blindness. RP is a genetically heterogeneous disease caused by more than 3000 mutations in over 60 genes without an effective treatment. Irrespectively of the causative mutation, there are common traits to RP: photoreceptor cell death and retinal inflammation. In this thesis we have studied three potential mutation-independent therapeutic strategies for RP treatment. The insulin receptor, a key controller of metabolism, also regulates neuronal survival and synaptic formation, maintenance, and activity. Here we present evidence linking impaired insulin receptor signaling with RP. In physiological conditions, insulin receptor is expressed in all the retinal layers depicting prominent levels in horizontal and ganglion cells fibers. In the rd10 retinas, a mouse model of RP, the insulin receptor and its downstream effector phospho-S6 were selectively decreased in the horizontal cells. In parallel, we observed aberrant synapses between rod photoreceptors and the post-synaptic terminals of horizontal and bipolar cells. A gene therapy strategy to induce sustained proinsulin production restored retinal insulin receptor signaling, increasing S6 phosphorylation. Moreover, proinsulin preserved photoreceptor cells and synaptic connectivity. These results open a new line of research into interventions aimed at preserving rod connectivity and support the therapeutic potential of proinsulin in RP...
La retinosis pigmentaria (RP) es una enfermedad rara causante de la mayoría de los casos de ceguera hereditaria. La RP es una enfermedad genéticamente heterogénea causada por más de 3000 mutaciones en más de 60 genes, para la cual no existe actualmente ningún tratamiento. Independientemente de la mutación subyacente, todos los casos de RP presentan muerte de los fotorreceptores e inflamación de la retina. En esta tesis hemos estudiado tres posibles estrategias terapéuticas, independientes del tipo de mutación, para el tratamiento de la RP. El receptor de insulina (IR) es un importante controlador metabólico, pero también regula la supervivencia neuronal y la actividad sináptica. En esta tesis relacionamos también la disminución de la señalización del IR con la RP. En condiciones fisiológicas, el IR se expresa en todas las capas de las retinas, pero su expresión está enriquecida en las fibras de las células horizontales y ganglionares. En el modelo murino de RP rd10, el receptor de insulina y su efector fosfo-S6 estaban selectivamente disminuidos en las células horizontales. En paralelo, observamos sinapsis aberrantes entre los bastones y las células horizontales y bipolares. Sin embargo, mediante una terapia génica que inducía una producción continua de proinsulina restauramos la señalización del receptor de insulina en las células horizontales del rd10, aumentando la fosforilación de la proteína S6. Además, la proinsulina preservaba el número de fotorreceptores y sus conexiones sinápticas. Estos resultados abren una nueva línea de investigación dirigida a preservar la sinapsis de los bastones y apoyan el uso de la proinsulina como potencial terapia en la RP...
La retinosis pigmentaria (RP) es una enfermedad rara causante de la mayoría de los casos de ceguera hereditaria. La RP es una enfermedad genéticamente heterogénea causada por más de 3000 mutaciones en más de 60 genes, para la cual no existe actualmente ningún tratamiento. Independientemente de la mutación subyacente, todos los casos de RP presentan muerte de los fotorreceptores e inflamación de la retina. En esta tesis hemos estudiado tres posibles estrategias terapéuticas, independientes del tipo de mutación, para el tratamiento de la RP. El receptor de insulina (IR) es un importante controlador metabólico, pero también regula la supervivencia neuronal y la actividad sináptica. En esta tesis relacionamos también la disminución de la señalización del IR con la RP. En condiciones fisiológicas, el IR se expresa en todas las capas de las retinas, pero su expresión está enriquecida en las fibras de las células horizontales y ganglionares. En el modelo murino de RP rd10, el receptor de insulina y su efector fosfo-S6 estaban selectivamente disminuidos en las células horizontales. En paralelo, observamos sinapsis aberrantes entre los bastones y las células horizontales y bipolares. Sin embargo, mediante una terapia génica que inducía una producción continua de proinsulina restauramos la señalización del receptor de insulina en las células horizontales del rd10, aumentando la fosforilación de la proteína S6. Además, la proinsulina preservaba el número de fotorreceptores y sus conexiones sinápticas. Estos resultados abren una nueva línea de investigación dirigida a preservar la sinapsis de los bastones y apoyan el uso de la proinsulina como potencial terapia en la RP...
Description
Tesis inédita de la Universidad Complutense de Madrid, Facultad de Medicina, leída el 21/10/2020